L'ezetimibe, chef de file des inhibiteurs spécifiques de l'absorption du cholestérol

E NTRE un tiers et la moitié du cholestérol chez l'humain vient de source alimentaire. Le reste de synthèses naturelles qui se produisent dans le corps, particulièrement dans le foie, dont une partie du cholestérol synthétisé est rejetée dans l'intestin, puis absorbée au niveau intestinal.

Dans le traitement de l'hypercholestérolémie, les statines interviennent au niveau de la synthèse du cholestérol (voie endogène hépatique). Mais cette action efficace des statines ne suffit pas à atteindre les objectifs thérapeutiques chez 50 % des patients. Même en doublant les doses de statines, la baisse supplémentaire du LDC n'est que de 6 % et, en la triplant, on obtient 18 % par rapport au niveau basal.
« Face à cette situation, une intervention sur une autre voie d'apport du cholestérol, la voie exogène intestinale, devient une possibilité d'action thérapeutique pour améliorer la prise en charge des patients hypercholestérolémiques », précise le Pr Chris Packard.

Blocage effectif, au niveau de l'intestin grêle

L'ezetimibe répond à ce raisonnement. Premier médicament d'une nouvelle classe thérapeutique, les « inhibiteurs spécifiques de l'absorption du cholestérol », elle possède une action très ciblée sur le blocage effectif, au niveau de l'intestin grêle, de l'absorption du cholestérol exogène provenant de l'alimentation et de la bile. Encore en cours de développement clinique, l'efficacité et la sûreté en monothérapie d'ezetimibe ont été déterminées dans des essais de phases II et III. En phase II, l'efficacité optimale a été atteinte avec 10 mg/jour, avec un effet positif sur le profil lipidique, une réduction significative du LDL cholestérol de 18,5 %, une augmentation du HDL cholestérol de 3,5 % et une baisse de la concentration des triglycérides de 4,9 %. En phase III, où déjà plus de 3 000 patients ont été inclus dans des essais, cette efficacité a été confirmée avec une baisse de LDL cholestérol de 16 à 20 %, associée à une excellente sécurité et tolérance.
Dans une démarche thérapeutique similaire à celle réalisée dans l'hypertension artérielle, où l'utilisation de plusieurs cibles permet d'obtenir des chiffres tensionnels satisfaisants, la possibilité d'une association statine-inhibiteur spécifique de l'absorption du cholestérol est envisagée pour mieux contrôler l'hypercholestérolémie, pour atteindre les objectifs thérapeutiques chez un plus grand nombre de patients, sans augmentation des doses de statines, causes d'effets indésirables (foie, muscle).

Ezetimibe et statines

L'évaluation d'une potentielle interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique entre ezetimibe et statines, ainsi que l'efficacité et la sûreté de leur administration conjointe ont été étudiées. Dans les différents essais de phases I et II, il ressort qu'aucun effet significatif n'est observé avec la pharmacocinétique de la simvastatine ou de l'atorvastatine. Ezetimide 10 mg, coadministrée avec la dose de départ de n'importe quelle statine, induit un effet réducteur significatif additif dans la baisse du LDL cholestérol (18 %). D'autre part, dans des essais de phase I, la coadministration d'ezetimibe et de fénofibrate n'a affecté ni la pharmacocinétique de l'ezetimibe ni celle du fénofibrate. Elle a le potentiel d'induire une réduction complémentaire du LDL-C avec un profil plus favorable des triglycérides et du HDL-C. Des essais de phase III sont en cours, « ils doivent confirmer que la coadministration d'ezetimide et statines ou fibrates est une option sans danger et bien tolérée pour atteindre les objectifs appropriés en matière de cholestérol pour une large population avec une hypercholestérolémie primaire », précise le Pr M. Farnier.
Au cours des différentes études, il apparaît qu'ezetimibe n'a aucun effet sur l'absorption des vitamines liposolubles ni sur les acides biliaires.
Cette nouvelle molécule offre donc une possibilité d'action sur une autre voie d'apport du cholestérol (la voie exogène intestinale), l'action sur la voie endogène hépatique par les statines ne permettant pas d'atteindre toujours les objectifs recommandés dans le traitement de l'hypercholestérolémie. Actuellement, de nombreuses études de phase III sont en cours en France et dans de nombreux pays.

Symposium organisé par les Laboratoires Shering Plough dans le cadre de l'European Atherosclerosis Society Congress.