Les sujets atteints de leucoencéphalopathie avec substance blanche évanescente (VWM pour Vanishing Withe Matter) ont initialement un développement normal ou quasi normal. La détérioration neurologique apparaît en général à la fin de la période « nourrisson » ou au début de la petite enfance.
Les manifestations neurologiques sont une ataxie cérébelleuse progressive, une spasticité, une atrophie optique (inconstante) ; les capacités mentales sont habituellement conservées.
Détérioration en cas de fièvre ou de traumatisme crânien
La maladie est dite chronique-progressive, avec, chez la plupart des patients, des épisodes de détérioration rapide consécutifs à une infection fébrile ou à un traumatisme crânien mineur. Si ce dernier conduit seulement à une détérioration motrice, la fièvre, en revanche, peut induire un coma.
Le décès survient en quelques années ou quelques décennies, en général après - justement - une fièvre avec coma.
L'IRM et la spectroscopie ont montré que la substance blanche anormale est remplacée progressivement par du liquide céphalo-rachidien, ce qui a été confirmé par l'autopsie.
L'affection se transmet selon un mode autosomique récessif et la plupart des sujets atteints sont d'origine européenne.
Des Néerlandais ont déjà mis en évidence un locus VWM sur le chromosome 3q27. Ils ont identifié deux gènes en cause et font part de leurs résultats dans « Nature Genetics » (Peter Leegwater et coll.).
Le travail a porté sur 41 individus atteints provenant de 35 familles ; une consanguinité entre parents était connue pour quatre familles. Dans six familles, deux personnes de la même fratrie étaient atteintes. Un des patients était d'origine thaïlandaise ; les autres, d'origine européenne.
Le premier gène, appelé EIF2B5, a été identifié précisément sur le chromosome 3q27. L'haplotype de ces sujets a été appelé EN, car un grand nombre de ces familles sont issues d'une région rurale de l'est des Pays-Bas (EN pour East Netherlands). Les chercheurs ont identifié 16 mutations différentes chez 29 patients provenant de 23 familles.
Mais chez certains individus étudiés, on ne trouvait rien sur le chromosome 3q27. On a constaté que la majorité des ancêtres de ces patients provenait d'une petite zone du sud des Pays-Bas ; l'haplotype a donc été appelé SN (pour South Netherlands). Il y avait de forts arguments de consanguinité pour 4 parents. Dans ce groupe de patients, les auteurs ont identifié des mutations d'un autre gène, EIF2B2 (codant la sous-unité bêta du facteur elF2B), sur un autre chromosome, à savoir 14q24.
Réponse de choc thermique
Ainsi, les auteurs ont identifié deux gènes codant pour deux sous-unités du complexe elF2B, qui est un des régulateurs clés de la traduction. Le complexe elF2B, qui comporte cinq sous-unités (d'alpha à epsilon) active un autre facteur d'initiation, elF2, qui joue un rôle dans le transport de l'ARNt vers la sous-unité 40S ribosomale.
L'activité d'elF2B est diminuée dans certaines conditions de stress. L'exposition des cellules au stress conduit à une réponse de choc thermique qui inclut l'inhibition de la synthèse des protéines au-dessus d'un seuil de température et la traduction exclusive de l'ARNm en protéines de choc thermique.
Dans des conditions de choc thermique modéré (40-41 °C), la synthèse des protéines est régulée principalement par elF2B. Ce qui explique la détérioration neurologique majeure, avec coma potentiel et décès, chez les patients atteints de leucoencéphalopathie, à l'occasion d'une fièvre.
« Nos résultats, concluent les auteurs, ont des implications à la fois pour la recherche sur l'initiation de la traduction et pour la recherche sur d'autres troubles neurologiques dépendant du stress (particulièrement la température), comme la sclérose en plaques. »
« Nature Genetics ». Publication avancée online le 12 novembre 2001.
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