L A fin du XXe siècle a apporté des progrès considérables en matière de traitement du cancer. Un de ces progrès est le traitement de la leucémie aiguë à promyélocytes (10 % des cas de LAM ou leucémie aiguë myéloblastique) par l'acide rétinoïque all-trans (ATRA), un dérivé de la vitamine A physiologiquement actif. Le traitement par l'ATRA induit une rémission complète de la leucémie. Néanmoins, en raison de l'émergence de résistances, l'ATRA est combiné à la chimiothérapie par anthracycline-Ara-C. Cette association donne un taux de guérison de 75 %.
La leucémie aiguë à promyélocytes est causée par la protéine de fusion PML-RAR-alpha, issue de la translocation réciproque du gène du récepteur alpha de l'acide rétinoïque (RAR-alpha) avec le locus PML (pour leucémie à promyélocyte). La protéine de fusion réprimerait le signal induit par des concentrations physiologiques d'ATRA. Les doses pharmacologiques d'ATRA restaurent le signal. Plusieurs études, précliniques et cliniques, suggèrent que les rétinoïdes pourraient être prometteurs non seulement pour traiter divers cancers, mais aussi pour les prévenir.
Une grande question est de savoir comment les rétinoïdes agissent contre le cancer. On sait que leur activité est due à l'activation de gènes qui modulent la prolifération, la différenciation et la mort des cellules cancéreuses, mais la plupart de ces gènes sont encore inconnus.
Une équipe, dirigée par le Dr Henrich Gronemeyer (CNRS-INSERM-ULP, CU de Strasbourg), apporte des éclaircissements. Elle montre que, dans une lignée de cellules de leucémie aiguë à promyélocytes (LAP), l'ATRA induit des signaux de survie pour permettre la différenciation des cellules, puis induit l'expression membranaire d'un signal de décès tumoral appelé TRAIL (pour Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand), ce qui cause l'apoptose postmaturation des cellules. De plus, ils démontrent que le TRAIL recombinant peut facilement induire l'apoptose des cellules LAP résistantes à l'ATRA, ainsi que celle des cellules blastiques leucémiques fraîchement isolées de patients diagnostiqués avec une LAP.
« Nos résultats indiquent que le signal de décès TRAIL induit par l'ATRA contribue à l'efficacité du traitement par l'acide retinoïque », notent Altucci, Gronemeyer et coll.
Des implications thérapeutiques
« L'identification d'un effecteur de décès en aval des rétinoïdes pourrait ouvrir la voie à de nouveaux outils diagnostiques, thérapeutiques et pharmacologiques dans le traitement du cancer », affirment les chercheurs. Le TRAIL recombinant pourrait offrir un nouveau traitement pour la leucémie aiguë à promyélocytes, suggèrent-ils. Peu toxique, il induit rapidement la mort des cellules leucémiques ; cela éviterait le syndrome ATRA dû à la différenciation massive des blastes durant le traitement. Les implications thérapeutiques du TRAIL, ajoutent-ils, pourraient potentiellement s'étendre à d'autres cancers.
Selon le Dr Arthur Zelent (Institute of Cancer Research Chester Beatty Laboratories, Londres), auteur d'un commentaire, le prochain pas devrait être l'évaluation du TRAIL, seul ou en combinaison avec l'ATRA ou le trioxyde d'arsenic, dans des modèles animaux de LAP. Il pense que le traitement par TRAIL devrait se révéler le plus efficace en adjonction avec l'ATRA ou le trioxyde d'arsenic.
« Nature Medicine », juin 2001, pp. 680 et 662.
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