Plusieurs publications ont déjà montré l'avancée décisive que constitue l'utilisation de l'imatinib mesylate, inhibiteur de la BCR-ABL tyrosine kinase produite par le chromosome Philadelphie, dans l'approche thérapeutique des LMC. Cette molécule cible une protéine de fusion anormale, BCR-ABL, qui a une activité tyrosine-kinase. Cette protéine résulte de la translocation des gènes BCR (sur le chromosome 9) et ABL (sur le chromosome 22) qui aboutit à un chromosome de fusion : le chromosome Philadelphie. Des essais de phase I ont montré que Glivec, mis au point par les Laboratoires Novartis, est efficace. Restait à les confirmer par des études de phase II à plus large échelle. C'est le travail rapporté par Hagop Kantarjian et coll. dans le « NEJM ».
Multicentrique, l'étude a été réalisée dans 28 centres, dont 2 français (Poitiers et Bordeaux), entre décembre 1999 et mai 2000. Elle a inclus 532 patients adultes (> 18 ans) atteints de LMC, Philadelphie positif, en phase chronique et résistants au traitement par l'interféron alfa.
Le diagnostic de phase chronique était établi par la présence de moins de 15 % de cellules blastiques, moins de 20 % de basophiles et moins de 31 % de promyélocytes dans le sang périphérique et la moelle, avec un taux de plaquettes de moins de 100 000/mm3.
Les patients recevaient 400 mg d'imatinib par voie orale. La dose était augmentée à 400 mg, 2 fois par jour, en cas de réponse hématologique ou cytogénétique incomplète. 90 % des patients ont pu être traités au moins 12 mois.
Une réponse cytogénétique majeure dans 60 % des cas
L'efficacité de l'imatinib était évaluée en fonction de la réponse cytogénétique : pourcentage de cellules positives pour le chromosome Philadelphie à l'examen d'au moins 20 cellules en métaphase dans la moelle osseuse (réponse complète : 0 % à nulle : plus de 95 %). De même, était évaluée la réponse hématologique : complète si leucocytes < 10 000 par mm3, plaquettes < 450 000 par mm3, < 5 % de myélocytes et de métamyélocytes et < 20 % de basophiles dans le sang périphérique.
Sur les 454 patients inclus, le diagnostic de LMC en phase chronique a été confirmé dans 85 % des cas (n = 454). La réponse cytogénétique a été majeure pour 60 % (complète dans 44 % des cas). Cette réponse était d'autant meilleure qu'il n'y avait pas de cellules blastiques circulant ou inférieure à 5 % dans la moelle, que le taux d'hémoglobine était supérieur à 12 g/dl, que le les patients avaient déjà eu une baisse de cette réponse sous interféron. La réponse hématologique était complète pour 95 % des patients.
Après 18 mois de traitement, 89 % de ces LMC chroniques n'ont pas évolué vers la phase d'accélération ou la crise myoblastique ; le taux de survie était de 95 %.
La molécule a été relativement bien tolérée avec des effets secondaires maîtrisés (oedème superficiel, nausées, vomissements, de crampes, neutropénie et thrombocytopénie). Le traitement a dû être interrompu chez 11 patients.
L'efficacité de l'imatinib est supérieure à celle des autres agents pour la phase chronique des LMC. Comme le suggère un l'article de David G. Savage et coll. sur le traitement de la LMC dans la même publication, il reste à définir la place de cette molécule par rapport aux autres traitements : transplantation de moelle osseuse, hydroxyurée et interféron. Des études sont en cours dans le traitement des LMC de diagnostic récent (étude de phase III). Par ailleurs, « il devrait être possible d'améliorer les résultats de l'imatinib en l'associant à d'autres agents thérapeutiques », concluent les auteurs.
« New England Journal of Medicine », 28 février 2002, pp. 645-652 et 683-692.
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