L ES altérations de l'angiogenèse représentent un facteur pronostique majeur des hémopathies malignes (leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, myélodysplasie et myélome multiple) en raison du mauvais pronostic associé à une majoration de l'angiogenèse médullaire. Ainsi, la présence d'un taux sérique et médullaire élevé de VEGF est significativement lié à un mauvais pronostic en termes d'obtention d'une rémission complète, de durée de cette rémission et de survie globale. Par ailleurs, d'autres facteurs hématopoïétiques (GM-CSF et SCF) sont aussi impliqués dans le développement des leucémie myéloïdes aiguës.
Des stratégies thérapeutiques dirigées spécifiquement contre le VEGF ont été développées au cours des dernières années : oligonucléotides afin de réduire la sécrétion de VEGF, anticorps monoclonaux afin de négativer l'effet du VGEF circulant et inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase afin de bloquer l'activation des seconds messagers intracellulaires.
Inhibiteur de la tyrosine-kinase
Le SU 5416 (semaxanib) est un inhibiteur des récepteurs de la tyrosine kinase à propriétés anti-VEGF doté d'une activité antitumorale in vitro. Dans des modèles animaux, le SU 5416 a permis une limitation du développement des métastases et, en association avec une chimiothérapie, a contribué à la réduction de la taille de certaines tumeurs. Si ce médicament a, dans un premier temps, été spécifiquement développé en raison de son activité inhibitrice du VEGF, on sait maintenant qu'il est aussi doté de propriétés antagonistes du PDGF et du C-kit. C'est la découverte de ces propriétés qui ont poussé les oncologues a tester le SU 5416 chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë.
Des études récentes in vitro ont montré que cette molécule permet une baisse de la prolifération des cellules médullaires liée à une inhibition du C-kit et une apoptose des blastes C-kit positifs.
Majoration de l'apoptose des blastes
L'équipe du Dr W. Fiedeler (Hambourg) a présenté les résultats préliminaires d'une étude de phase II sur des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. Dans un premier temps, ils ont mis en incubation des blastes de 10 des patients avec de faibles quantités de SU 5416 pendant quarante-huit heures. « Le nombre moyen de cellules tumorale subissant des phénomènes d'apoptose durant cette période a été majoré de 15 à 20 % », expliquent les auteurs.
Des résultats préliminaires d'une étude sur 14 patients ont aussi été présentés : le traitement a généralement été bien toléré, à l'exception d'un cas de pancréatite, d'une hépatotoxicité de grade IV, d'un décès par saignement digestif (lié à une thrombopénie) et de deux cas d'aspergillose pulmonaire. Cliniquement, le traitement a été suspendu chez 6 patients en raison de l'absence de modification aux résultats d'examens hématologiques ; chez les 8 autres patients ayant reçu au moins huit semaines de traitement, 3 ont été considérés comme non-répondeurs et les 5 autres comme répondeurs partiels.
« Actuellement, diverses études sont en cours afin d'évaluer l'intérêt de la prescription de semaxanib (SU 5416) dans différentes formes de tumeurs solides (tumeurs coliques, mélanomes) et hématopoïétiques », explique le Dr Laura Shawver (président de Sugen, Inc).
San Francisco. Congrès de l'ASCO. « Novel Targets for the Treatment and Prevention of Cancer », un symposium organisé par les Laboratoires Pharmacia Oncologie.
Sugen et les récepteurs de surface cellulaire
Sugen, une entreprise de biotechnologies intégrée à Pharmacia. Dès sa création en 1991, la société de biotechnologies Sugen s'est fixé comme objectif de travailler sur des molécules interagissant avec les mécanismes de transduction intracellulaire. C'est dans ce cadre que l'activité de Sugen s'est spécifiquement tournée vers les récepteurs cellulaires de surface, et la mise au point de substances interagissant avec diverses enzymes telles que les tyrosines kinases, les tyrosines phosphatases et les kinases sérine-thréonine. Actuellement, grâce aux travaux entrepris sur le génome au cours des dix dernières années, on sait qu'il existe environ 800 cibles possibles d'interactions avec les signaux de transduction intracellulaires. « La caractérisation d'un tiers de ces cibles est directement liée à des travaux entrepris par Sugen », précise le Dr Laura Shawver. En 1999, Sugen est devenue l'une des composantes majeures de la branche Recherche et Développement de Pharmacia Corporation. Actuellement, un grand nombre de produits interférant avec des protéines kinase intracellulaires sont en cours de développement clinique et préclinique dans une action de collaboration entre Sugen et Pharmacia : le SU 5416, un anti-angiogenèse qui est testé dans des phases II et III en raison de son action sur les récepteurs du VEGF, le SU 6668 en cours d'essais de phase I, qui est doté d'actions sur les récepteurs du VEGF, FGF et PDGF, et qui, de ce fait, est doté d'une action anti-angiogenèse et antitumorale. D'autres composants anti-angiogenèse et antitumoraux sont aussi en cours d'essais cliniques de phase I, ainsi que des molécules anti-invasion, antimétastatiques ou agissant sur certaines cibles des tyrosines kinases (près de 128 en cours d'essai).
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