Les CAR T-cells (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) sont des lymphocytes T du patient, prélevés puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient.
Les anti-CD19 CAR sont très efficaces dans les LLA pré-B. Toutefois la perte de l’expression de la protéine CD19 limite ce bénéfice thérapeutique. C’est pourquoi l’identification d’une nouvelle cible immunothérapeutique, le gène CD22 crée un nouvel espoir.
Seize patients âgés de 7 à 22 ans ont été inclus dans cet essai de phase I, présenté par le Dr Terry J. Fry*. Ces patients souffraient d’une LLA en rechute ou réfractaire au traitement, certains patients étaient naïfs de traitement par T-CAR cell ou préalablement traités par un T-CAR cell anti-CD19 et/ou associé au blinatumomab, anticorps monoclonal bispécifique, pour ceux qui commençaient à échapper à l’anti-CD19 en raison de la perte de l’expression du gène. Tous les patients exprimaient le gène CD22 et avaient bénéficié d’une greffe allogénique de cellules souches. La majorité d’entre eux (11/16) avaient rechuté après traitement par T-CAR cell anti-CD19.
La réponse thérapeutique et la toxicité ont été évaluées au bout de 28 jours après traitement par T-CAR cell anti-CD22.
Un patient sur 6 ayant reçu la faible de dose de l’anti-CD22 a obtenu une rémission. La majorité des patients 8/10 ayant reçu la forte dose a obtenu une rémission complète sans maladie résiduelle à un mois de leur perfusion. Six des 9 patients en rémission ont rechuté ; cette rechute est liée à la perte de l’expression du gène CD22, ce qui est également observé avec le CAR T-cell anti-CD19. Un patient est en rémission complète depuis un an.
Le principal effet indésirable est le syndrome de relargage de cytokines qui peut être grave, caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocateurs entre autre d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Selon l’expert, Dr Fry, « ce syndrome était d’intensité modérée pour l’ensemble des patients. La fièvre et une hypotension étaient les principaux symptômes. » Un décès est survenu suite à un sepsis.
Cet essai interroge sur quel est le meilleur moment pour utiliser les T-CAR cell anti-CD22 : faut-il attendre la rechute ou introduire cette thérapeutique d’emblée ? Les investigateurs de cet essai souhaitent évaluer l’intérêt de l’utilisation de l’association T-CAR cell anti-CD22 et anti-CD19 en s’appuyant sur l’hypothèse que cette stratégie augmentera les probabilités d’une rémission prolongée.
*D’après une étude présentée en session orale par le Dr Terry J. Fry, onco-pédiatre, National Institutes of Health. Bethesda, Etats-Unis. Abstract 650.
Au 58
e congrès de l’ASH, San Diego, Etats-Unis.
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