Après la vague des premiers anti-TNF et l'utilisation désormais possible du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde, ce rhumatisme inflammatoire pourrait bénéficier de l'arrivée d'autres molécules, qu'il s'agisse de nouveaux anti-TNF aux propriétés particulières ou de produits ciblés sur d'autres acteurs du système immunitaire.
Le certolizumab pegol est un anti-TNF pégylé en développement. Le couplage de l'anticorps au polyéthylène glycol a pour objectif de ralentir la clairance du produit actif et donc de prolonger son efficacité en favorisant son accumulation dans les tissus inflammés. De plus, l'absence de fragment Fc permettrait de limiter certains effets secondaires (cytotoxicité).
Un essai de phase III, RAPID 1, a montré, sur 982 patients, que l'administration de certolizumab pegol, à raison d'une injection sous-cutanée toutes les deux semaines, en association au méthotrexate, avait un effet rapide dans la polyarthrite rhumatoïde. Des résultats préliminaires, à 24 semaines, ont montré que, avec une dose de 200 ou 400 mg, 21 % des patients avaient une amélioration symptomatique de 70 % (ACR70) contre seulement 3 % des malades du groupe placebo.
Autre anti-TNF, le golimumab, anticorps monoclonal totalement humanisé, peut être administré en sous-cutanée ou en intraveineuse, toutes les deux ou quatre semaines, en raison de sa haute affinité pour le TNF alpha membranaire et soluble. Une étude de phase II a montré que la réduction des signes et des symptômes de polyarthrite rhumatoïde observée à la 16e semaine, sous ce traitement associé au méthotrexate, se maintenait à un an.
Dans la lignée du rituximab, l'ofatumumab est un anticorps humanisé également dirigé contre la molécule CD20 du lymphocyte B. Les résultats préliminaires d'une étude contre placebo dans la polyarthrite rhumatoïde sont encourageants. A 24 semaines, 41 % des patients ayant reçu 2 fois 300 mg toutes les deux semaines avaient une réduction de 20 % de leurs symptômes (ACR20), 49 % de ceux traités par 2 fois 700 mg toutes les deux semaines et 42 % des malades ayant reçu 2 fois 1 000 mg tous les quinze jours contre seulement 15 % dans le groupe placebo. Au total, 72 % des malades de chacun des trois groupes ayant eu le traitement actif ont eu une réponse Eular bonne à modérée contre 40 % des patients sous placebo.
Produit par les ostéoblastes, le Rank ligand joue un rôle crucial dans la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, exerçant un effet catabolique direct sur l'os cortical et trabéculaire. Inhiber ce médiateur pourrait de ce fait constituer une autre approche thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde qui est notamment caractérisée par la survenue d'érosions osseuses. Dans un essai de phase II, 227 patients ont reçu soit des injections d'un anti-Rank ligand, le denosumab, soit un placebo. De fait, le score moyen d'érosion était à un an, significativement moindre sous produit actif, les modifications de ce score étant respectivement de 0,33 et 0,19 avec les doses de 60 mg et de 180 mg de denosumab contre 1,34 sous placebo. La réduction de la progression des érosions était de plus déjà présente à 6 mois avec la dose la plus élevée.
Cibler l'interleukine 6.
Premier anticorps dirigé contre le récepteur de l'interleukine 6, le tocilizumab a fait l'objet d'une présentation particulièrement attendue. Les résultats préliminaires d'un essai de phase III, l'étude OPTION, mené sur 623 patients ont en effet montré à 24 semaines une amélioration de 50 % de la symptomatologie (ACR50) chez près de la moitié (43,9 % ) des malades traités par 8 mg/kg de tocilizumab, en association au méthotrexate contre 10,8 % des patients ayant reçu un placebo. Une réponse Eular bonne à modérée a ainsi été constatée chez près de 80 % des patients recevant la dose de 8 mg/kg et chez seulement 34,8 % des malades sous placebo.
Un autre essai mené avec ce produit, l'étude SAMURAI, a également mis en évidence l'impact bénéfique de cet antirécepteur de l'IL6 sur la progression des signes radiographiques.
Ces résultats mettent de plus en lumière le rôle clé de l'interleukine 6 dans la polyarthrite rhumatoïde contribuant à l'inflammation et à la destruction articulaire, tout en étant impliquée dans les complications systémiques de la maladie, incluant la fatigue, les troubles cardio-vasculaires et l'atteinte osseuse.
Difficile de conclure cette épopée thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde sans mentionner les dernières données concernant un médicament désormais employé dans ce rhumatisme, le rituximab (Mabthera). Une étude prospective prévue sur 30 patients tend à montrer que la diminution des taux de lymphocytes B dans la synoviale obtenue avec cet anti-CD20 constitue un meilleur facteur prédictif de bonne réponse au traitement que celle des taux sanguins, mais qu'une forte déplétion sanguine initiale en lymphocytes B pourrait permettre une baisse plus marquée des taux de lymphocytes B synoviaux. De plus, sa sécurité d'emploi à long terme, évaluée sur 2 438 patients/années, apparaît globalement similaire à celle constatée précédemment. Après quatre séries de traitement, il existe une discrète augmentation des infections, mais le taux d'infections graves demeure stable.
Une autre molécule, inaugurant une nouvelle classe thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde et qui devrait bientôt être mise à la disposition des médecins français, a également fait l'objet de plusieurs communications : il s'agit de l'abatacept (Orencia). En particulier, il a été montré dans une étude multicentrique menée chez plus de 400 patients ayant eu une réponse insuffisante avec le méthotrexate que l'efficacité de l'abatacept s'accroît avec le temps. Ainsi, à 6 mois, une rémission (DAS 28 inférieur à 2,6) a été constatée chez 11,3 % des malades traités ; à un an, il y avait 18,7 % de patients en rémission sous abatacept.
D'après les communications de : E. Keystone (Toronto, Canada), J. Kay (Boston, Etats-Unis), M. Ostergaard (Copenhague, Danemark), D. Van der Heijde (Leyde, Pays-Bas), J. Smolen (Vienne, Autriche), J. Hashimoto (Osaka, Japon), S. Dass (Leeds, Royaume-Uni), R. Van Vollenhoven (Stockholm, Suède), M. Dougados (Paris).
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