Les stratégies thérapeutiques dans les leucémies myéloïdes chroniques

Publié le 10/03/2003

Article réservé aux abonnés

Comme l'a rappelé le Dr F. Guilhot (Poitiers), en 2003, nous avons à notre disposition trois grandes stratégies qui permettent de détruire les clones leucémiques à chromosome Philadelphie positifs : les allogreffes de moelle osseuse, le traitement par l'imatinib (Glivec) et l'association interféron alpha et cytarabine (Ara-C), lorsque les patients ne réagissent pas bien à l'imatinib.

Rappelons que l'imatinib est un inhibiteur de protéine-tyrosine kinase qui inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les cellules leucémiques provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positive. Il est indiqué dans la LMC chez les patients nouvellement diagnostiqués, lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut pas être envisagée, en phase chronique, après échec du traitement par l'interféron alpha (IFN), ou en phase accélérée, ou en crise blastique.
L'imatinib (400 mg/jour) a été comparé au traitement par l'interféron alpha (IFN) + cytarabine (Ara-C) dans une grande étude internationale, IRIS, incluant plus de 550 patients dans chaque bras.

Réponse hématologique complète

Les résultats récemment réactualisés montrent que les réponses hématologiques complètes à 18 mois étaient plus fréquemment observées avec Glivec (97 %), par rapport au traitement de référence (69 %). Il en va de même pour les réponses cytogénétiques majeures, définies par une diminution d'au moins 35 % de cellules porteuses de la translocation du chromosome Philadelphie (76 % contre 14 %), tandis que le taux estimé de survie sans progression est de 96 % versus 91 %.
Dans cet essai, le taux de la maladie résiduelle a été plus faible dans le bras de l'imatinib que celui observe avec IFN + Ara-C. Pour le moment, il n'existe pas d'étude contrôlée démontrant l'efficacité de l'imatinib sur la prolongation de la durée de vie.
En ce qui concerne la résistance à l'imatinib, elle a été constatée chez 5 à 10 % des patients de novo, de 25 à 35 % des patients prétraités (en échec d'interféron) et chez 10 à 15 % des patients répondeurs en rechute. Dans le dessein d'améliorer les résultats et de maintenir la réponse cytogénétique, diverses combinaisons sont explorées avec l'imatinib, qui font appel à des molécules, telles que : cytarabine à faible ou à forte dose, interféron pégylé, HHT (homoharringtonine, un alcaloïde extrait du céphalotaxus), trisenox, troxatyl.
D'après le Dr F. Maloisel (Strasbourg), il ressort de ces recherches que la toxicité hématologique (neutropénie, thrombocytopénie, anémie) était plus marquée que celle des produits séparés.

L'essai SPIRIT

A la suite d'un essai de phase II testant l'association de l'imatinib à la cytarabine, dont la tolérance était jugée bonne, avec des réponses cytogénétiques complètes de 70 % et des réponses partielles de 13 %, un nouvel essai SPIRIT va bientôt démarrer en France, qui vise à comparer l'efficacité et la tolérance de quatre bras : Glivec 400 mg/jour versus Glivec 600 mg/j, versus Glivec 400 mg/j + Ara-C 20 mg/m2/jour, versus Glivec 400 mg/j seul pendant six semaines, puis en 90 μg d'INF pégylé progressivement augmenté vers 180 μg (ce protocole permet de réduire la toxicité hématologique).
D'autres essais vont voir le jour au cours de cette année, comme celui portant sur les patients en phase accélérée (HHT seul par la voie sous-cutanée) ou sur les patients en rechute cytogénétique : les combinaisons de l'imatinib à l'interféron pégylé, ou à HHT, ou à la cytarabine administrée par voie orale. De l'avis du Dr F. Guilhot, l'avenir dira s'il sera nécessaire ou non de combiner Glivec avec d'autres molécules dans le traitement de la LMC de diagnostic récent.
Quant à l'absence de réponse et à l'échec tardif, l'augmentation des doses et les associations sont envisagées, mais il faut aussi rechercher les mécanismes de résistance à l'imatinib. S'il existe une mutation chez le patient, la poursuite de traitement par l'imatinib est probablement inutile, conclut le Dr F. Guilhot.

Réunion de travail « Inhibition des tyrosine kinases en hématologie, état de l'art après l'ASH 2002 », organisée par les Laboratoires Novartis oncologie.

Ludmila COUTURIER