Les inhibiteurs des SGLT2, ou glifozines, agissent en bloquant de façon sélective les cotransporteurs glucose sodium-dépendants de type 2 (SGLT2), situés au niveau des tubules proximaux des néphrons, inhibant ainsi la réabsorption tubulaire rénal du glucose. Il s’ensuit une augmentation de la glucosurie et un abaissement de la glycémie, indépendamment de l’insuline.
Beaucoup de ces nouvelles molécules ont déjà fait la preuve de leur efficacité sur le plan glycémique, que ce soit en monothérapie ou en association à d’autres thérapeutiques, montrant une amélioration du contrôle glycémique sans augmentation concomitante du risque hypoglycémique. La dapagliflozine, l’empagliflozine et la cangliflozine ont déjà reçu leur AMM en Europe.
Efficacité
L’efficacité de ces nouvelles molécules et leurs spécificités respectives ont été abordées au cours de différentes sessions du congrès. A. Tsapas (1) a présenté, en session plénière, une nouvelle méta-analyse sur l’efficacité des six principales molécules de la classe, en se basant sur des méta-analyses actualisées et en sélectionnant les études de 12 semaines ou plus (n = 70 études). Elles comparaient l’action de l’une de ces molécules soit à celle du placebo (le plus fréquent ; n = 55 études et environ 15 000 patients), soit à celle de molécules actives (n = 15 études et environ 7 000 patients). En termes de nombre d’études par molécule, la dapagliflozine arrive nettement en tête (n = 23), suivie par l’empagliflozine (n = 13) et la canagliflozine (n = 12) puis, loin derrière, l’ipragliflozine (n = 7), la luseogliflozine (n = 3), la tofogliflozine (n = 2) et l’ertugliflozine (n = 1).
Cette méta-analyse montre que les iSGLT2 permettent une réduction moyenne de l’HbA1c de – 0,7 % par rapport au placebo (– 0,8 % en cas de monothérapie, – 0,65 % en cas d’association). Les réductions les plus importantes sont obtenues avec la canagliflozine (– 0,81 [– 0,93 ; – 0,69]) et l’ipragliflozine (– 0,97 [– 1,23 ; – 0,0]). Des réductions moindres sont observées avec la dapagliflozine (– 0,6 %) et l’empagliflozine (– 0,65 %), mails il faut souligner toutefois une certaine hétérogénéité dans les études.
Outre leur efficacité sur la réduction de l’HbA1c, ces traitements s’accompagnent d’un risque hypoglycémique faible par rapport au placebo, toutefois un peu supérieur lorsque l’iSGLT2 est utilisé en association à d’autres thérapeutiques (probablement insulinosecrétagogues ou insuline), que lorsqu’il est utilisé seul.
Il est noté également une réduction de la PAS et de la PAD sous traitement, respectivement d’environ – 4 mmHg et – 2 mmHg, que la molécule soit utilisée en monothérapie ou en association.
En parallèle, on note une réduction pondérale globale de – 1,9 kg (– 1,7 kg en cas de monothérapie et de – 2 kg lors d’association).
Perte calorique et poids
Cette perte de poids sous traitement par SGLT2 est-elle uniquement liée à la perte calorique liée à la glycosurie ? G. Ferrannini (2) a apporté des éléments de réponse intéressants. Il apparaît en effet que la perte de poids observée après 90 semaines chez des patients traités par empagliflozine est inférieure à celle attendue, estimée à l’aide d’un modèle mathématique intégrant les calories perdues sous forme de glycosurie, et que cette discordance ne s’explique pas par une baisse de la dépense énergétique mais plus vraisemblablement par une augmentation adaptative de la prise alimentaire, ce qui n’a toutefois pas pu être montré, faute d’enquête alimentaire (lire aussi page suivante). Cette augmentation de la prise calorique pourrait en tout cas expliquer pourquoi, sous traitement par inhibiteurs de SGLT2, le poids des patients se stabilise après une phase d’amaigrissement initial alors même que la glycosurie reste élevée. Cette hypothèse demande toutefois à être confirmée…
Cholestérol
Moins favorable est l’élévation modérée du cholesterol (total mais aussi LDL et HDL), observée à 6 mois avec les trois molécules (dapagliflozine, canagliflozine et empagliflozine), que ce soit par rapport aux valeurs initiales ou par rapport au placebo. Le mécanisme de cette élévation n’est pas clair. Quant à son impact clinique, il devrait pouvoir être évalué dans les trois grandes études de morbimortalité cardiovasculaires en cours : DECLARE-TIMI avec 27 000 patients qui sera terminée en 2019 ; CANVAS avec 4 335 patients, terminée en 2018 ; EMPA-REG OUTCOME, avec 7 000 patients dont les résultats sont attendus des 2015.
Infections
Si l’élévation du cholestérol induite par les SGLT2 pose question, le risque sans nul doute le plus gênant lié à cette nouvelle classe thérapeutique est celui des infections urinaires et génitales qui se trouve augmenté vs placebo. Le Pr Sobel (3) a rappelé que les infections urinaires, liées principalement à la glycosurie, sont en général peu sévères et ne posent vraiment pas de problème de traitement. Quant aux infections génitales, pratiquement 4 fois plus fréquentes avec les iSGLT2 qu’avec le placebo, elles sont surtout d’origine mycosique (principalement vulvovaginites et infections mycosiques chez la femme, balanite chez l’homme) et seraient de traitement simple lorsque l’agent pathogène est le Candida albicans, mais plus difficile à traiter s’il s’agit de Candida glabrata… Dans tous les cas, une éducation des patients et des médecins est nécessaire.
Un effet au niveau rénal pas très clair
F. Gembardt (4) a montré que l’une de ces molécules, l’empagliflozine, administrée à des souris BTBR ob/ob, diabétiques de type 2 avec et sans HTA qui développent spontanément une néphropathie diabétique, conduisait, non seulement à une augmentation de la glycosurie et à une réduction de la glycémie comme attendu, mais également à une réduction de l’albuminurie ainsi qu’à une amélioration des marqueurs d’atteinte rénale (notamment réduction de l’hypertrophie glomérulaire dans la néphropathie diabétique murine sans hypertension), suggérant donc un effet favorable de cette molécule sur la néphropathie diabétique. De la même façon, M. Mark (5) a étudié l’effet de l’empagliflozine sur la micro-albuminurie, marqueur sentinelle de l’atteinte rénale, dans différents modèles animaux de néphropathie en rapport avec un diabète de type 1 ou 2 et indépendamment de leur statut tensionnel. Bien que le traitement par empagliflozine ait conduit à une réduction de la protéinurie, il est encore trop tôt à ce stade pour spéculer sur son potentiel bénéfice rénal en clinique. Des études sont en cours pour répondre à cette question.
(1) Tsapas A. OP 1359. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors : a new class of oral agents. Will they change the landscape ?
(2) Ferrannini G. OP 3. Energy balance following sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibition/
(3) Sobel J. OP 1360. What about urogenital infections ?
(4) Gembardt F. P 821. The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates early features of diabetic nephropathy in BTBR ob/ob type 2 diabetic mice with and without hypertension
(5) Mark M. P 824. Albuminuria, the sentinel marker of renal failure, is consistently decreased with empagliflozin in several preclinical models of diabetic nephropathy
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