Les rhumatismes intermittents (partie II) : les fièvres héréditaires périodiques

Publié le 05/10/2003

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REFERENCE

1) Le TRAPS

Le TRAPS (Tumor necrosis factor-Receptor-Associated Periodic Syndrome), décrit initialement sous le nom de fièvre hibernienne familiale en 1982 dans une famille irlando-écossaise, réalise une fièvre héréditaire intermittente à transmission dominante liée à des mutations du récepteur de type 1A du TNF. L'origine ethnique des patients est l'Europe du Nord, mais non exclusivement. L'âge de début est variable, souvent précoce. Les accès fébriles et douloureux déclenchés par un traumatisme, une infection, durent en général plus d'une semaine. Les douleurs abdominales sont quasi constantes, les douleurs thoraciques possibles (pleurodynie), de même que, chez l'homme, des douleurs testiculaires. Les myalgies sont fréquentes, volontiers à la racine d'un membre, avec en regard une peau érythémateuse, un oedème prenant le godet, un flessum des articulations proches, transitoires. Souvent les myalgies, l'érythème, la raideur articulaire progressent vers la région distale du membre en quelques jours ou semaines. L'éruption cutanée épargne le visage. Un oedème périorbitaire unilatéral, une conjonctivite sont possibles. Les arthralgies sont présentes chez environ deux tiers des patients pendant les poussées, soit mono-, soit oligo-articulaires.
Les intervalles libres d'accès sont variables : plusieurs mois ou années. Les patients ont un risque de développer une amylose AA. Les valeurs du récepteur soluble du TNF pendant un accès sont normales ou basses, alors que la concentration du TNF est augmentée. L'analyse de l'ADN génomique confirme typiquement une mutation du gène TNFRSF1A, sur le chromosome 12p13. Le TRAPS est la situation où l'on a reconnu pour la première fois une mutation naturelle du récepteur du TNF.
La colchicine ne prévient pas les accès. Son action sur la prévention d'une amylose AA n'est pas démontrée dans le TRAPS. Les corticoïdes sont efficaces. Ils diminuent la sévérité et la durée des accès inflammatoires qui peuvent durer plusieurs semaines et dans certains cas devenir subintrants. L'étanercept, protéine de fusion comportant le récepteur TNFRSF1A, est en cours d'étude.

2) La maladie périodique (fièvre méditerranéenne familiale)

Elle débute avant l'âge de 10 ou 20 ans dans, respectivement, 55 et 80 % des cas, mais quelquefois après 40 ans. Elle touche (non exclusivement) des juifs séfarades ou ashkénazes, des Arméniens, des Arabes du Moyen-Orient, des Turcs. Les accès fébriles et abdominaux sont quasi constants à un moment de l'évolution. La température s'élève à 38 ou 39 °C, voire 40 °C en quelques heures, avec des frissons, et se normalise en 12 à 36 heures, parfois quelques jours. Des arthrites fébriles pseudo-goutteuses peuvent révéler la maladie périodique. L'accès articulaire est maximal en deux à trois jours et régresse en une semaine (de trois jours à plusieurs semaines) sans séquelles (sauf pour la hanche). La fièvre disparaît avant la sédation des douleurs. Les crises peuvent comporter aussi des myalgies intenses, une pleurésie unilatérale, une péricardite, une éruption douloureuse volontiers aux membres inférieurs, ressemblant à un érysipèle et, chez l'homme, une orchite. Lors des accès, la VS augmente à 30-40 mm à la première heure, parfois 100 mm, avec une élévation de la CRP (C Reactive Protein), du fibrinogène (en un à trois jours), de la protéine SAA (en quelques heures, suivie d'un plateau de deux à quatre jours, puis d'une décroissance rapide en quelques jours). L'hyperleucocytose parfois majeure dure souvent vingt-quatre heures. L'intervalle libre entre les accès varie de quelques jours à quelques années. Les patients ayant une maladie périodique sont à risque de développer une amylose AA. Le gène de la maladie périodique appelé MEFE (deux premières lettres des termes anglais MEditerranean et FEver), identifié en 1997 par deux équipes indépendantes, code pour une protéine appelée pyrine ou marenostrine exprimée dans les polynucléaires neutrophiles. Différentes mutations portant sur le gène MEFE ont été mises en évidence et leur recherche est devenue un outil pour le diagnostic de la maladie périodique. D'autres gènes interviennent dans l'expression de la maladie, sa gravité, ou encore dans l'association avec une amylose AA.
La colchicine quotidienne prévient les accès dans la majorité des cas et évite la constitution d'une amylose AA.

3) Le syndrome de Muckle-Wells et l'urticaire au froid familiale

Le syndrome de Muckle-Wells, décrit en 1962 dans une famille anglaise, comporte, outre des arthralgies ou arthrites intermittentes, une urticaire, une surdité neurosensorielle progressive, un risque d'amylose, en particulier rénale. L'anomalie génétique porte sur le site chromosomique 1q44 (gène CIAS1), comme pour l'urticaire au froid familiale, à transmission autosomique dominante, décrite pour la première fois en 1940, débutant dans la petite enfance. Les accès d'urticaire surviennent en quelques heures après une exposition au froid. Les patients ont aussi par accès des articulations gonflées, douloureuses, des frissons, de la fièvre, une conjonctivite, avec un risque d'amylose.

4) Le syndrome hyper-IgD ou pseudo-maladie périodique

Le syndrome hyper-IgD a été décrit au début des années 1980, chez des Européens, surtout d'origine néerlandaise et française. La maladie débute en règle générale avant 10 ans, le plus souvent dès la première année. Les accès avec fièvre supérieure à 39 °C, arthralgies, arthrites (oligo-arthrite souvent symétrique) apparaissent toutes les quatre à huit semaines. Des douleurs abdominales intenses sont fréquentes, avec souvent une diarrhée, des nausées, des vomissements. Il existe des adénopathies, inguinales, axillaires et surtout cervicales, bilatérales, parfois une hépatosplénomégalie, et souvent une éruption maculaire ou papulaire. Les signes cliniques disparaissent progressivement en quelques jours, parfois plusieurs semaines. Il n'y a pas de périodicité, pas d'accès pleuraux, pas de risque d'amylose, les accès péritonéaux sont rares.
Une réponse de phase aiguë est présente lors des accès. Le taux d'IgD est supérieur à 100 mU/ml à deux dosages à un mois d'intervalle.
Les patients ont des mutations sur le chromosome 12q24 du gène codant pour la mévalonate kinase, qui intervient dans le métabolisme du mévalonate, intermédiaire dans la voie de synthèse du cholestérol. L'efficacité des anti-inflammatoires (AINS, corticothérapie) est inconstante et partielle, de même que celle de la colchicine.

5) Conclusion

Le bouleversement actuel dans le démembrement des fièvres périodiques héréditaires invite à centraliser les recherches ADN dans des centres hyperspécialisés, à la fois pour confirmer les anomalies génétiques qui sont déjà, pour certaines, une aide diagnostique, mais aussi pour se mettre dans les meilleures conditions de nouvelles découvertes, en s'appuyant par exemple sur le site Internet Orphanet.

Dr Charles MASSON service de rhumatologie, CHU d'Angers