L ES PPAR appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires, comme les récepteurs aux glucocorticoïdes, aux estrogènes, aux progestatifs, aux androgènes. Ces facteurs de transcription ont comme ligands principaux des produits nutritionnels, en particulier les acides gras, ce qui permet à l'organisme de s'adapter à des modifications d'environnement nutritionnel, en activant certains gènes régulateurs. Ils ont été découverts lors de travaux sur un fibrate, le gemfibrozil, et on a d'abord montré qu'ils induisaient la différenciation adipocytaire. On a ensuite montré que les glitazones étaient des ligands de PPAR.
En réalité, on n'a pas tardé à constater qu'il existait trois sous-types de PPAR, alpha, bêta et gamma. Alors que la forme bêta est encore assez mal caractérisée, les deux autres formes sont mieux connues. Ainsi, le PPAR alpha est exprimé dans tous les tissus (foie, tissu adipeux brun, rein, cur et muscle squelettique) présentant des niveaux élevés d'oxydation des acides gras, ce qui conduit à l'activation des gènes impliqués dans la bêta oxydation de ces acides gras.
La forme gamma, également activée par les acides gras et dérivés, est plutôt exprimée dans le tissu adipeux y jouant un rôle dans la différenciation cellulaire des proadipocytes en adipocytes. Ces récepteurs sont également impliqués dans la stimulation de l'expression des gènes régulant les fonctions des adipocytes et, en particulier, la captation des acides gras et leur stockage sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.
Trois sous-types de PPAR
Les deux formes alpha et gamma jouent donc un rôle important dans le métabolisme des acides gras et dans le métabolisme lipidique en général. De plus, on connaît deux classes de médicaments qui, à côté des ligands naturels, agissent par l'intermédiaire des PPAR : les fibrates, qui sont des activateurs spécifiques des PPAR alpha, et les glitazones, qui ont une haute affinité pour le PPAR gamma ; en activant ce dernier, on améliore la sensibilité à l'insuline et on abaisse la glycémie par action périphérique dans le diabète de type 2.
Le symposium de Florence a permis d'analyser les données moléculaires qui peuvent influencer les caractéristiques cliniques des glitazones (actuellement, deux molécules sont commercialisées dans le monde, la pioglitazone et la rosiglitazone). Il semble que leur effet bénéfique sur le métabolisme glycémique corresponde tout d'abord à une augmentation des entrées d'acides gras dans le tissu adipeux avec baisse parallèle des concentrations sanguines d'acides gras libres. Indirectement, les glitazones favorisent la captation et l'oxydation de glucose par le muscle en abaissant la concentration des acides gras libres, ceux-ci entrant en compétition avec le glucose dans le processus oxydatif.
D'autres mécanismes sont également possibles, comme une action directe sur les voies de signalisation de l'insuline à travers le contrôle des gènes codant, par exemple, pour les transporteurs de glucose, l'effet des glitazones étant ici d'améliorer l'action de l'insuline sur le substrat glucose. Enfin, on évoque des effets indirects au niveau immunologique avec une diminution, au niveau du tissu adipeux, de certaines cytokines, les adipocytokines (TNF alpha, résistines) qui interfèrent souvent de façon négative avec l'homéostasie glucidique au niveau de tissus périphériques comme les muscles et le foie.
Sélectivité gamma ou non
Globalement, les glitazones entraînent une amélioration de la glycémie de l'insulinémie et du test de tolérance au glucose. Cependant, les glitazones ne sont pas identiques en ce qui concerne leur sélectivité pour les récepteurs gamma et pour leur action parallèle sur les récepteurs alpha. Dans la mesure où le risque cardio-vasculaire est au premier plan dans le pronostic du diabète de type 2, de nombreux auteurs se demandent s'il n'est pas préférable de se tourner vers des molécules agissant sur des récepteurs gamma, mais aussi alpha ; autrement dit, sur les glucides mais aussi sur les lipides. La pioglitazone, bien qu'ayant une action prédominante sur les récepteurs gamma, peut également activer la forme alpha, et on constate d'ailleurs lors des essais cliniques qu'une telle glitazone améliore le profil lipidique du diabétique de type 2, ce qu'on appelle une action fibrate-like.
Enfin, les récepteurs PPAR pourraient expliquer, du moins partiellement, la prise de poids, au demeurant modérée, enregistrée lors de la prise de ces médicaments, par différenciation cellulaire et stockage qui, dans le cas de la pioglitazone, semble heureusement toucher préférentiellement le tissu adipeux sous-cutané.
En définitive, on voit que les récepteurs PPAR occupent une place de plus en plus grande dans les travaux sur les traitements du diabète de type 2.
(1) Institut Pasteur, 1, rue du Pr Calmette, 59 019 Lille Cedex.
(2) Symposium organisé par les Laboratoires Takeda à Florence.
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