La toux chronique tout comme l'hypersécrétion de mucus font aujourd'hui l'objet de recherches pointues qui laissent espérer la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblées.
« QUELS SONT les médicaments aujourd'hui proposés pour lutter contre la toux et l'hypersécrétion bronchique ? Faites une simple recherche sur Google et vous obtiendrez une liste invraisemblable de produits qui, pour la plupart, ne répondent guère aux canons de la médecine fondée sur les preuves ». Voici un des premiers constats avancés par D.A. Groneberg (Allemagne) lors de sa communication intitulée « Toux : physiologie et physiopathologie », une façon comme une autre de mettre en exergue les carences qui existent dans notre compréhension des mécanismes sous-tendant ces pathologies. Si les causes habituelles de toux chronique sont aujourd'hui bien répertoriées (maladies infectieuses, affections de l'arbre respiratoires, médicaments, etc.) et si les voies et les centres neurologiques à l'origine du réflexe de toux sont connus, la recherche d'un « récepteur de la toux » s'est assimilée à la quête du Graal.
Depuis quelques années, une piste très sérieuse s'est cependant dévoilée : celle du TRPV-1 ou transcient receptor potential vanilloid-1, également récepteur à la capsaïcine (présente dans le piment). On sait ainsi que la capsaïcine, mais aussi d'autres stimulus comme la chaleur, se fixe sur ce récepteur exprimé principalement sur les nerfs sensitifs, induisant une dépolarisation et donc une activation des fibres nerveuses à l'origine du réflexe de toux. Des études chez la souris ont montré que ce récepteur était exprimé par les neurones des voies respiratoires. Mieux, il a été constaté très récemment une hyperexpression de TRPV-1 corrélée aux symptômes, chez des patients souffrant de toux chronique. Des études animales et cliniques sont d'ores et déjà lancées pour évaluer l'effet d'un anticorps anti-TRPV-1.
Agir sur le mucus.
L'hypersécrétion bronchique a quant à elle bénéficié de l'amélioration régulière des connaissances sur les protéines composant le mucus. Il s'agit d'un gel contenant 95 % d'eau ainsi que des glycoprotéines de masse moléculaire élevée, les mucines, capables de former un réseau grâce à l'établissement de ponts disulfures entres leurs squelettes peptidiques. Ce sont ces mucines qui donnent aux mucus ses propriétés rhéologiques, notamment sa viscosité et son adhérence.
Dans les voies respiratoires, deux mucines MUC5AC et MUC5B, interviennent préférentiellement, la première sécrétée par les cellules caliciformes et la seconde d'origine glandulaire. Les mucines sont par la suite hydrolysées grâce à des protéases, les acides aminés étant pris en charge par des transporteurs peptiques comme PEPT2 présent dans l'épithélium respiratoire. En pathologie, l'expression ou le métabolisme de ces glycoprotéines peuvent être modifiés avec possibilité d'induction de certains gènes (MUC5AC et MUC5B sont codés par des gènes très proches situés sur le chromosome 11) ou déséquilibre métabolique. Il a été mis en évidence chez des animaux dépourvus du gène du PEPT2 (knock-out), une rétention de mucus. D'autres substances pourraient également contribuer à l'organisation du mucus et à la défense des voies respiratoires. Une équipe française de l'Institut Pasteur a révélé qu'une protéine (Marcks) était nécessaire à la sécrétion de mucus par les cellules épithéliales bronchiques humaines en culture. Ces chercheurs ont par la suite montré que l'administration intratrachéale d'un peptide de synthèse correspondant au domaine N-terminal de Marks entraînait un blocage de la sécrétion de mucus chez la souris asthmatique (1). Il s'agit là d'autant de pistes thérapeutiques qui permettent aujourd'hui d'envisager une action ciblée sur la sécrétion et/ou le métabolisme du mucus.
D'après la communication de D.A. Groneberg, Allemagne.
Singer M et coll. AMarcks-related peptide blocks mucus hypersecretion in a mouse model of asthma. Nat Med. 2004 ; 10 :193-196.
Un peu mais pas trop
Le mucus sert à protéger, humidifier et lubrifier les surfaces muqueuses. Sécrété en excès, il peut cependant avoir des effets délétères, comme cela est constaté au cours de l'asthme, de la bronchite chronique ou de la mucoviscidose. Ce gel visqueux est en effet susceptible d'obstruer les voies aériennes, d'altérer la clairance muco-ciliaire ou encore de favoriser les infections, lorsqu'il est produit en abondance. L'hypersécrétion de mucus est liée à une hyperplasie et une métaplasie des cellules sécrétrices.
D'après I. Perez-Vilar et coll. Am J Resp Cell Mol Biol 2003 ; 28 :267-270.
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