Les premiers résultats de l'istaroxime

L'istaroxime, un inotrope et lusitrope positif, a fait l'objet d'un essai clinique de phase II chez des malades en insuffisance cardiaque aiguë. Ses effets hémodynamiques et cliniques semblent prometteurs, et sa tolérance paraît bonne.

LES AGENTS INOTROPES positifs comme la dobutamine et la milrinone sont utilisés à titre de thérapeutique « de sauvetage » chez les patients ayant une insuffisance cardiaque décompensée. La dobutamine, catécholamine de synthèse la plus utilisée, est dotée de propriétés inotropes positives qui sont essentiellement la conséquence d'un effet a1-adrénergique. Sa demi-vie courte en fait un produit de choix dans des situations particulièrement instables. La dopamine, quant à elle, est un précurseur de la noradrénaline qui exerce son effet principalement en libérant la noradrénaline des terminaisons nerveuses cardiaques. Son utilisation en présence de cardiopathies évoluées est limitée par les réserves intramyocardiques de catécholamines endogènes. Les inhibiteurs des phosphodiestérases, enfin, ont été utilisés avec succès au cours du traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë. L'utilisation de ces produits est toutefois limitée par des effets indésirables inhérents à leur structure chimique.

Un inotrope également restaurateur de la pompe SERCA-2.

L'istaroxime est une molécule en développement qui appartient à une nouvelle classe thérapeutique dotée de propriétés inotropes et lusitropes positives. L'inotropisme est défini comme la capacité intrinsèque des cellules myocardiques à développer en réponse à un potentiel d'action une force de contraction donnée, pour une longueur de fibre donnée. Le lusitropisme, en revanche, caractérise l'aptitude conférée par le système sympathique à moduler la vitesse de relaxation des fibres myocardiques. Le mécanisme d'action de l'istaroxime est original. En effet, celle molécule inhibe la pompe sodium-potassium et restaure l'activité de la calcium-ATPase 2 du réticulum sarcoplasmique (SERCA-2). Par ces mécanismes l'istaroxime induit une accumulation rapide du calcium dans le cytosol pendant la systole, ce qui explique son effet inotrope positif, et provoque également une séquestration rapide du calcium en diastole, pendant la relaxation ventriculaire, ce qui rend compte de son action lusitrope. Cliniquement, il améliore rapidement la pression artérielle pulmonaire bloquée, ou pression capillaire pulmonaire, reflet de la pression auriculaire gauche, augmente la pression artérielle systolique et a tendance à réduire la tachycardie. Il n'est pas associé à une augmentation significative du risque d'arythmie ou de la consommation myocardique en oxygène. Tous ces éléments en font une molécule prometteuse dans le traitement des patients en insuffisance cardiaque aiguë. Un essai clinique de phase II, présenté par M. Gheorghiade, a évalué les effets hémodynamiques, échocardiographiques et neurohormonaux de cette molécule chez 120 malades ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %. Ils étaient, pour 90 % d'entre eux, en classe fonctionnelle II ou III de la New York Heart Association. Leur insuffisance cardiaque était le plus souvent d'origine ischémique. Tous avaient une pression artérielle pulmonaire bloquée ≥ 20 mmHg. Une évaluation complète de leur état hémodynamique par cathétérisme cardiaque gauche a été réalisée dans les 48 heures suivant l'admission. La valeur moyenne de la pression artérielle systolique était de 118 ± 14 mmHg, celle de la fréquence cardiaque de 74 ± 12 battements par minute et celle de la pression capillaire pulmonaire de 25 ± 6 mmHg. L'index cardiaque était de 2,7 ± 0,8 l/min/m2 et la fraction d'éjection de 27 ± 7 %. Enfin, le taux de peptide natriurétique de type B atteignait 433 ± 524 pg/ml.

Après deux heures de stabilisation hémodynamique, les patients ont été aléatoirement assignés à recevoir pendant six heures une perfusion contenant, soit un placebo, soit de l'istaroxime à la dose de 1 ou 1,5 mg/kg/min. A la dose la plus faible, l'istaroxime a permis de réduire significativement le volume télésystolique et d'augmenter, également significativement, l'index cardiaque. A la dose la plus faible, une diminution significative de la natrémie a été constatée. Aux deux doses, enfin, l'intervalle QT corrigé de l'électrocardiogramme a été significativement raccourci. La fraction d'éjection moyenne de chaque groupe a par ailleurs augmenté. Aucune différence significative entre les trois groupes n'a été constatée en termes de taux de peptide natriurétique de type B, d'activité rénine plasmatique, de créatininémie ou de taux de troponine I. Aucun effet indésirable sérieux n'a été observé. Des troubles gastro-intestinaux et une douleur au site de l'injection ont été rapportés avec la posologie la plus élevée. Deux patients sont décédés après le trentième jour, l'un des suites de l'aggravation de son insuffisance cardiaque, l'autre d'une mort subite. A l'issue de sa présentation, M. Gheorghiade a souligné les limites de son travail. Les effets de l'istaroxime sur la dyspnée n'ont pas été analysés en raison de la gravité de l'état clinique des malades inclus, les sujets qui avaient un débit cardiaque effondré ont été exclus et les comptes-rendus des échocardiographies n'ont pas été centralisés.

Néanmoins, ces données soulignent l'efficacité clinique et hémodynamique de l'istaroxime. Des travaux complémentaires devront préciser ses effets en cas d'utilisation plus prolongée et chez des patients ayant une fraction d'éjection plus faible que celle des malades de l'étude HORIZON-HF. Une comparaison avec les autres inotropes et un suivi à long terme des insuffisants cardiaques ainsi traités seront également nécessaires.

D'après la communication de Mihai Gheorghiade (Chicago).