Les première données des anti-PCSK9

Premier constat : preuve est désormais faite, au niveau génétique, qu’inhiber PCSK9 entraîne une diminution du risque cardiovasculaire. « Il a pu être établi que les patients, qui ont une mutation gain de fonction de PCSK9, c’est-à-dire qui ont trop de PCSK9, ont une hypercholestérolémie familiale. En revanche, les

patients, ayant une mutation perte de fonction de PCSK9, qui ont moins de PCSK9 et moins de LDL-cholestérol, ont une réduction très importante des événements cardiovasculaires », indique le Pr Cariou.

Cette voie de recherche, axée sur les inhibiteurs de PCSK9, suscite depuis plusieurs années l’intérêt des grandes firmes de la pharmacie. « Pour l’instant, les deux leaders dans ce domaine sont Sanofi-Regeneron et Amgen, qui ont lancé d’importants essais de phase 3. On peut aussi citer Pfizer qui est également bien avancé », indique le Pr Cariou.

Sanofi-Regeneron ont lancé un essai de phase 3, Odyssey Outcome pour évaluer la molécule expérimentale aliromucab, un anticorps monoclonal dirigé contre PCSK9. Au total, plus de 18 000 patients doivent être inclus dans différents sites cliniques répartis dans le monde entier. L’essai de morbimortalité cardiovasculaire de phase 3 d’Amgen, visant à tester l’evolocumab, concerne pour sa part plus de 22 000 patients. « Au congrès de l’ADA, nous avons la présentation de résultats d’essais de phase 2 sur les inhibiteurs de PCSK9. Ces essais concernent principalement des patients avec des hypercholestérolémies

familiales et comprennent relativement peu de diabétiques. Chez ces patients, on constate, en association avec des doses maximales de statines, une baisse additionnelle du LDL-cholestérol de 50 à 60 %. Il s’agit d’essais relativement courts, de 3 à 6 mois », indique le Pr Cariou, en soulignant la nécessité de développer « à l’avenir des essais cliniques spécifiques avec des patients diabétiques ». Les premiers résultats des essais de phase 3 ont confirmé cette tendance avec une baisse constante de 50 à 60 % du LDL-cholestérol qui se maintient jusqu’à un an. « Lors du tout récent congrès de l’ESC à Barcelone, Sanofi a présenté une analyse intermédiaire d’un essai de phase 3 qui montre une diminution significative des événements cardiovasculaires au bout de 18 mois », souligne le Pr Cariou. « Mais maintenant, pour aller plus loin, il va falloir attendre les résultats des deux grands essais de morbi-mortalité de Sanofi-Regeneron et d’Amgen. De manière plus spécifique, pour les diabétologues, la question est de savoir s’il y a un risque de diabète chez les patients dont on baisse de manière forte le LDL-cholestérol avec les inhibiteurs de PCSK9. Pour l’instant, ce qu’on constate, c’est qu’il n’y a pas plus de diabète chez les patients qui ont moins de PCSK9. Et dans les méta-analyses avec les statines, on constate que le risque de diabète, s’il existe bel et bien, est plutôt lié aux fortes doses de statines qu’aux chiffres bas du LDL-cholestérol », indique le Pr Cariou.