Rappelons que cet essai, qui constitue l’événement médical de 2014 dans le domaine de l’insuffisance cardiaque, comparait une nouvelle classe médicamenteuse, combinant un ARA2 et un inhibiteur de la néprilisyne, l’enzyme qui dégrade les peptides natriurétiques, au traitement de référence, les IEC. Alors que ces derniers semblaient depuis plus de 25 ans irremplaçables, cet essai a été arrêté prématurément pour efficacité supérieure du LCZ696 (400 mg/j) par rapport à l’énalapril (20 mg/j). En effet, cette molécule hybride diminuait de 20 % le critère primaire du fait d’une réduction de ses 2 composants, 20 % pour les décès cardio-vasculaires et 21 % pour la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et de 16 % la mortalité totale, tout en étant bien toléré.
Les résultats complémentaires ont porté sur les modes de décès, le LCZ696 réduisant aussi bien les morts subites (- 20 %, p = 0,008) que les décès par insuffisance cardiaque terminale (- 21 %, Pd = 0,034), et sur la progression de la maladie chez les patients survivants. Le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est réduit par le LCZ696 qui diminue significativement, par rapport à l’énalapril, de 23 % le nombre d’hospitalisations globales pour insuffisance cardiaque, et ce dès le 30e jour après la randomisation, de 16 % le taux d’admission à l’hôpital quelle qu’en soit la cause, de 30 % le nombre de visite pour insuffisance cardiaque aux départements d’urgence et de 18 % le taux d’admission en soins intensifs. Au plan thérapeutique, le LCZ696 réduit significativement de 16 % la nécessité d’une intensification du traitement de l’insuffisance cardiaque, de 31 % le recours aux inotropes intraveineux et de 22 % le taux d’implantation d’un stimulateur multisite ou d’une assistance circulatoire ou de réalisation d’une greffe cardiaque. L’étude des biomarqueurs de stress et de souffrance myocardique éclaire le mécanisme de ces effets favorables du LCZ696, les taux de NT-proBNP et de troponine T étant significativement diminués (Pd ‹ 0,0001) sous LCZ696 par rapport à l’énalapril, tant à court (4 semaines) qu’à moyen terme (8 mois), alors que logiquement les taux de BNP et de GMP cyclique urinaire se sont élevés conformément aux mécanismes d’action du produit.
Ainsi le LCZ696 diminue par rapport aux IEC non seulement le risque de décès, mais également celui d’aggravation de la maladie insuffisance cardiaque, réduisant la nécessité de recourir aux services de soins d’urgence ou de majorer le traitement, effets suggérant une diminution des coûts de prise en charge. Cette action bénéfique apparaît précocement dès le premier mois et se poursuit au long cours. Le bénéfice du LCZ696 est tel que se posera le problème de son indication. Faut-il le réserver factuellement aux patients correspondant aux critères d’inclusion de l’étude PARADIGM-HF, restant symptomatiques sous IEC-bêtabloquants-ARM et diurétiques et n’ayant pas bénéficié de l’effet antiremodelage de ce traitement, conservant ainsi une FE ≤ 35 %, ou faut-il l’étendre à l’ensemble des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée, en faisant alors un traitement de première intention en alternative aux IEC. Force est de constater que ces nouveaux résultats plaident pour la deuxième hypothèse et que la réalité du terrain risque d’amener au-delà des simples faits d’un essai thérapeutique. Quant à la surveillance des peptides natriurétiques sous ce traitement, elle devra reposer sur la mesure des taux de NT-proBNP et non de ceux du BNP qui sont élevés par la prise du produit, ne reflétant plus alors l’état hémodynamique du patient.
(1) Packer M, McMurray JJV, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54-61
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