Les nouveaux inhibiteurs de la fonction plaquettaire

LES PLAQUETTES jouent un rôle dans la formation des lésions d’athérosclérose et de ses complications, notamment ischémiques.

Depuis les années 1970, au cours desquelles l’intérêt de l’inhibition plaquettaire fut établi, de nombreux progrès thérapeutiques ont été réalisés, en particulier grâce à l’avènement de la biologie moléculaire et de l’imagerie.

L’évolution des connaissances a entre autres permis de souligner le rôle majeur des conditions hémodynamiques, notamment du flux, dans la survenue des thromboses artérielles. C’est en effet le flux qui permet aux plaquettes de parvenir jusqu’aux lésions. Dans un premier temps, la liaison par le biais du récepteur du facteur de Willebrand permet à la plaquette d’adhérer ; puis le récepteur du collagène intervient dans le processus de fixation des plaquettes, qui aboutit alors à une adhésion stable. La fixation de fibrinogène et l’agrégation des plaquettes entraînent la formation d’un thrombus mural. «Il s’agit d’un phénomène dynamique, le thrombus croît et décroît, ce qui conduit à des emboles périphériques responsables d’ischémies», a rappelé le Pr Jean-Pierre Cazenave.

Mécanismes directs et indirects.

Les nombreux travaux expérimentaux menés au cours de ces dernières années ont permis de mieux connaître les récepteurs et leurs gènes. Lorsque la plaquette adhère et s’active, elle se modifie et sécrète, depuis les granules alpha, différentes substances, inflammatoires, facteurs de croissance… L’activation de la membrane plaquettaire est à l’origine d’une translocation de la phosphatidine séryl, à activité procoagulante. A côté de ces mécanismes directs d’activation, il existe des mécanismes indirects que sont les boucles d’amplification de l’activation plaquettaire. L’ADP (adénosine diphosphate) active les plaquettes, mais de façon peu intense, sans sécrétion de thromboxane ; cet effet est inhibé par l’apyrase. En revanche, si la plaquette est activée par la thrombine (activateur le plus puissant de la fonction plaquettaire) ou le collagène, il se produit une formation de thromboxane A2.

Inhibiteurs des récepteurs purinergiques.

Toujours au rang des progrès réalisés ces dernières années : la meilleure connaissance des récepteurs purinergiques au niveau plaquettaire, ce qui a permis de développer des inhibiteurs spécifiques (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel). Trois types de récepteurs ont été individualisés.

Le récepteur P2X1, canal dont on décompte de 30 à 50 copies par plaquette, qui lie l’ATP et permet le passage du calcium. Ce récepteur joue un rôle dans l’agrégation au collagène, en présence de forces de cisaillement élevées.

Le récepteur P2Y1, dont l’agoniste est l’ADP, est impliqué dans la libération de calcium et joue un rôle important dans l’initiation de l’agrégation plaquettaire et les interactions avec le collagène. Un antagoniste puissant et stable de ce récepteur est en cours de développement : le MRS 2500, dérivé de l’adénosine. Les travaux expérimentaux ont montré que son effet est accru s’il est associé à de l’aspirine ou à du clopidogrel, aboutissant, dans ce dernier cas, à une inhibition totale de la thrombose sur un modèle murin.

Le récepteur P2Y12, dont l’agoniste est également l’ADP, est la cible du clopidogrel.

«Les recherches portent actuellement sur le développement de molécules capables d’inhiber ces récepteurs, a expliqué le Pr Cazenave . Après les récepteurs P2Y1 et P2Y12, les récepteurs GPVI et PAR-1 (récepteur de la thrombine) constituent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. L’anti-GPVIJAQ 1 a récemment fait la preuve d’un effet inhibiteur durable, sans induire de thrombopénie. Il pourrait donc conférer une protection à long terme vis-à-vis de la thrombose intravasculaire. Il s’agit là d’une voie de recherche prometteuse, tout comme le développement de traitements «sur mesure» tenant compte des isoformes du CYP 450 et du génotype des récepteurs », a conclu le Pr Cazenave.

D’après la communication du Pr Jean-Pierre Cazenave, Inserm U311, Strasbourg.