LE CANCER du pancréas est responsable de 227 000 décès dans le monde chaque année. C'est la 8e cause de décès par cancer. La survie à cinq ans est l'une des plus faibles, à 5 %. Les effets de la chimiothérapie sont modestes.
Depuis plus de dix ans, la gemcitabine est considérée comme le standard. Sans entrer dans les détails, son association avec d'autres traitements cytotoxiques ou biologiques a été le plus souvent décevante.
Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) induit la croissance tumorale dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Une expression élevée du VEGF est associée à une augmentation de la densité des microvaisseaux et constitue un élément prédictif d'une récurrence tumorale précoce et d'un mauvais pronostic après résection curative.
Cancer non résécable localement avancé ou métastatique.
L'axitinib est un puissant inhibiteur sélectif par voie orale des récepteurs 1, 2 et 3 du VEGF. Il s'est montré doté d'une activité clinique dans des études de phase II en monothérapie dans le carcinome rénal métastatique réfractaire aux cytokines, le cancer du poumon non à petites cellules avancé, le cancer de la thyroïde réfractaire avancé, avec un profil de sécurité acceptable, typique de l'inhibition du VEGF.
Dans ce contexte, une équipe internationale* coordonnée par le Pr Jean-Philippe Spano (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) avec le Pr Olivier Rixe (également hôpital de la Pitié-Salpêtrière), a mis en place une étude randomisée en ouvert, multicentrique de phase II pour évaluer les effets de l'association de gemcitabine et d'axitinib comparée à la gemcitabine seule afin d'évaluer les effets sur la survie de patients atteints d'un cancer pancréatique non résécable localement avancé ou métastatique.
Entre janvier et août 2006, 103 patients correspondant à ces critères ont été randomisés de façon à recevoir, selon un ratio 2/1, la gemcitabine (1 000 mg/m 2) plus l'axitinib (5 mg deux fois par jour) (n = 69) ou bien la gemcitabine seule (n = 34). Le critère primaire de l'étude était la survie globale.
Les analyses ont été réalisées en intention de traiter.
Tous les patients randomisés ont été inclus dans des analyses d'efficacité. La survie globale médiane était plus longue avec l'association gemcitabine plus axitinib qu'avec la gemcitabine seule (6,9 mois vs 5,6). Le hasard ratio pour la survie avec la gemcitabine plus l'axitinib versus la gemcitabine seule était de 0,71 (après ajustement pour facteurs de stratification). Les effets adverses les plus fréquents de grade 3 ou plus ont été la fatigue (22 % dans le groupe association contre 3 % dans le groupe gemcitabine seule), les douleurs abdominales (12 % versus 16 %) et l'asthénie (12 % versus 3 %).
Une phase III mise en place.
La survie médiane sans progression de la maladie était de 4,2 mois avec l'association et de 3,7 mois avec la gemcitabine seule.
«Bien que cette étude randomisée de phaseII montre numériquement une plus longue survie globale et une survie sans progression plus longue chez des patients avec un adénocarcinome pancréatique quand l'axitinib est associé à la gemcitabine, ces améliorations ne sont pas statistiquement significatives. De plus, des réponses tumoralesobjectives par RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) n'étaient observées que chez quelques patients», écrivent les auteurs.
Pour confirmer les résultats de la phase II, un essai randomisé de phase III en est au stade d'inclusion des patients. Pour un éditorialiste (Philip A. Philip), cet essai de phase III «va sans aucun doute déterminer si l'axitinib améliore la survie».
Jean-Philippe Spano et coll. « The Lancet », publié en ligne le 30 mai 2008.
* France, États-Unis, Espagne, Canada, Grande-Bretagne, Italie...
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