LA PRISE en charge du DT2 doit être précoce, globale, avec un contrôle strict des facteurs de risque, et doit viser à normaliser l'équilibre glycémique. En 2006, les recommandations de la HAS ont clairement défini les étapes de prise en charge thérapeutique dont l'efficacité est évaluée d'après le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c). La mise en route d'une bithérapie orale intervient après échec d'une monothérapie suivie 6 mois et se soldant par un taux d'HbA1c > 6,5 %. Cette monothérapie doit elle-même avoir été instaurée après échec d'un programme associant une alimentation équilibrée à de l'exercice physique.
Les recommandations de la HAS s'appuient sur quatre grandes classes d'antidiabétiques oraux. La metformine recommandée en première intention freine la production hépatique de glucose et diminue l'insulinorésistance. Elle normalise ou réduit l'hyperglycémie des diabétiques, indépendamment de l'âge, du niveau pondéral et de l'ancienneté du diabète, et ne provoque pas d'hypoglycémie. Les sulfamides hypoglycémiants stimulent l'insulinosécrétion indépendamment de la glycémie et exposent aux risques d'hypoglycémie. Les glitazones, qui sont des ligands du récepteur PPAR-gamma, accroissent la sensibilité périphérique à l'insuline et stimulent l'adipogenèse. Ils diminuent la stéatose hépatique et l'hyperproduction hépatique de glucose. Certains arguments sont en faveur d'une levée de la lipotoxicité exercée sur les cellules bêta-pancréatiques. Metformine, sulfamides et glitazones diminuent en moyenne le taux d'HbA1c de 1 %, les sulfamides ayant une action plus rapide que les autres molécules. Les glinides qui ont un mode d'action similaire aux sulfamides agissent moins longtemps. Leur élimination biliaire constitue un avantage, notamment chez les sujets insuffisants rénaux et les personnes âgées. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases, bien qu'ayant un impact plus limité sur l'HbA1c, sont très utiles car ils agissent au niveau digestif et n'ont aucun passage systémique.
De nouvelles possibilités de traitement.
De nouvelles classes thérapeutiques sont apparues sur le marché depuis les dernières recommandations de la HAS et peuvent avoir leur place dans le traitement du DT2.
– Le rimonabant, indiqué pour le traitement des patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2), avec facteurs de risque associés, tels qu'un diabète de type 2 ou une dyslipidémie, en association au régime et à l'activité physique, a l'avantage de favoriser la perte de poids et notamment la diminution du tour de taille. En outre, 50 % de son effet sur la diminution de l'HbA1c (qui est d'environ 0,6 %) est indépendant de l'effet « perte de poids ».
– Les médicaments qui utilisent les effets des incrétines. L'effet des incrétines est connu depuis les années 1960, période pendant laquelle il a été démontré que la réponse insulinique est trois fois plus importante après administration orale de glucose en comparaison à une administration intraveineuse. Deux hormones intestinales sont impliquées dans cet effet, le Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) et le Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP). Au cours du DT2, le GIP est sécrété normalement, mais il a perdu son efficacité, alors que la sécrétion du GLP-1 est diminuée par rapport au sujet sain, mais reste efficace. Le GLP-1 stimule la sécrétion d'insuline en réponse à une augmentation de la glycémie – et seulement dans ce cas – n'exposant pas ainsi au risque d'hypoglycémie. Il restaure une sécrétion de glucagon adaptée à la glycémie, ce qui permet en cas d'hypoglycémie d'avoir une sécrétion normale de glucagon. Il a également un effet trophique sur le pancréas en favorisant la prolifération des cellules bêta et en réduisant leur apoptose. À ces effets pancréatiques s'ajoutent un ralentissement de la vidange gastrique et un effet central anorexigène qui participent à une sensation de rassasiement et favorisent la perte de poids. La durée de vie du GLP-1 est très courte. L'hormone GLP-1 subit très rapidement une dégradation enzymatique par une dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) et moins de 10 % du GLP-1 secrété parviennent à la cellule bêta-pancréatique.
Les molécules à effet incrétine issues de la recherche pharmaceutique et actuellement disponibles sont de deux sortes : les analogues du GLP-1 résistant au DPP-IV (appelés incrétino-mimétiques), tels que l'exénatide, sont sous forme injectables et permettent d'obtenir des concentrations moléculaires au moins dix fois supérieures aux concentrations physiologiques de GLP-1, et les inhibiteurs de la DPP-IV, tels que la sitagliptine, qui restaure physiologiquement les concentrations de GLP-1.
Adapter la bithérapie au profil du patient.
Après échec de la monothérapie qui fait appel à la metformine ou à un inhibiteur des alpha-glucosidases en cas d'intolérance, et si l'HbA1c reste supérieure à 6,5 %, il faut ajouter une deuxième molécule. Si l'on intègre les nouvelles molécules disponibles non mentionnées dans les recommandations, face à un phénotype métabolique, il est préférable de s'orienter vers une glitazone ou le rimonabant. Les glitazones ont une bonne efficacité, leurs effets sont durables dans le temps, ils n'engendrent aucun risque d'hypoglycémie, mais une prise de poids peut être observée. Ils sont contre-indiqués chez les patients en insuffisance cardiaque. Le rimonabant a une efficacité plus limitée sur l'HbA1c, avec une diminution moyenne de 0,6 % qui peut toutefois être suffisante si le niveau d'hémoglobine glyquée sous monothérapie n'est que légèrement supérieur à 6,5 %. En l'absence de phénotype métabolique (patient sans embonpoint, normotendu, sans dyslipidémie, etc.), le choix se porte soit sur les sulfamides, soit sur l'inhibiteur de la DPP-IV, qui peut être prescrit en bithérapie, alors que les analogues du GLP-1 interviendraient plus tard dans la stratégie thérapeutique. Si l'hyperglycémie est importante (taux d'HbA1c > 7 %), les sulfamides ont l'avantage de l'efficacité et de la rapidité d'action. Elles exposent toutefois au risque d'hypoglycémie, ce qui n'est pas le cas avec l'inhibiteur de la DPP-IV, qui sera plutôt la molécule à choisir si le taux d'HbA1c après monothérapie n'est que peu supérieur à 6,5 %. Les inhibiteurs de la DPP-IV n'entraînent pas de prise de poids. Leur efficacité dans le temps reste à démontrer, de même que leur sécurité d'emploi car ils agissent sur un système enzymatique ubiquitaire entrant notamment en jeu dans l'hématopoïèse et le système immunitaire.
Quelles que soient les molécules utilisées, le taux d'HbA1c sous bithérapie doit être inférieur à 7 %.
* D'après un entretien avec le Pr Jean-François Gautier, hôpital Saint-Louis, Paris.
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