Les atouts des antagonistes de la vasopressine

LA REABSORPTION de l'eau a lieu dans 2 segments du néphron, dans le tubule proximal, par voie transcellulaire grâce à l'expression de l'aquaporine de type 1 (AQP1) et par voie paracellulaire, mais aussi dans le canal collecteur, sous l'influence de l'hormone antidiurétique (AVP). Celle-ci stimule les récepteurs de type 2 de l'AVP (AVPR2) et augmente l'expression de l'aquaporine de type 2 (AQP2) dans les cellules. L'eau entre dans les cellules à leur pôle urinaire par l'AQP2 d et en sort au pôle sanguin par les aquaporines de type 3 (AQP3) et 4 (AQP4). Les mutations inactivatrices de l'AQP1 chez l'homme diminuent de façon modérée la capacité du rein à concentrer les urines (1). Un défaut de réabsorption d'eau dans le canal collecteur est responsable en revanche d'un diabète insipide plus ou moins sévère. Ce syndrome peut être dû à un défaut de sécrétion de l'AVP, à une mutation inactivatrice de l'AVPR2 ou de l'AQP2. Les aquarétiques sont des substances inhibitrices de la réabsorption de l'eau dans le néphron. On peut en distinguer plusieurs types. Les inhibiteurs des aquaporines ne sont pas utilisés en pratique clinique du fait de leur toxicité, il s'agit des sels d'or, d'argent ou de mercure. Le tétraéthylammonium, moins toxique, pourrait donner lieu à des dérivés médicamenteux. Les inhibiteurs de sécrétion de l'AVP, comme la niravoline, sont également aquarétiques. Enfin, les antagonistes de l'AVPR2 sont communément appelés « vaptans ». Ces molécules peuvent inhiber spécifiquement l'AVPR2 ou également le récepteur de type 1 de l'AVP (AVPR1).

Des indications à préciser.
Les aquarétiques peuvent permettre la correction des hyponatrémies dues à une surcharge hydrique, notamment au cours de la cirrhose hépatique, des formes graves d'insuffisance cardiaque ou du syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH. En néphrologie, ils pourraient en outre permettre le ralentissement de la progression des maladies kystiques rénales comme les polykystoses autosomiques dominantes ou récessives, la néphronophtise... Des données obtenues chez l'animal montrent que ces médicaments sont capables de ralentir la formation et l'augmentation de taille des kystes (2). L'augmentation des apports hydriques, qui freine la sécrétion d'AVP, a également montré son efficacité dans les modèles animaux (3).
Cinq molécules sont actuellement en développement, le tolvaptan (Otsuka), le conivaptan (Yamanouchi Astellas), le lixivaptan (Cardiokine), le SR-121463B (sanofi-aventis) et le RWJ-351647 (Johnson & Johnson). Parmi ces médicaments, seul le conivaptan est à la fois un antagoniste des AVPR1 et 2.
Au cours de la correction des hyponatrémies, ces médicaments ont été bien tolérés chez l'homme, mais il s'agissait de traitement d'une durée de quelques semaines. Le traitement des maladies kystiques rénales nécessitera des prescriptions au long cours chez des patients à la fonction rénale partiellement altérée. Les risques d'effets secondaires (hypernatrémie, déshydratation, hyperkaliémie) seront donc potentiellement accrus.
L'utilisation d'antagonistes spécifiques des AVPR2 n'est pas nécessairement souhaitable. En effet, l'augmentation de l'ADH circulante résultant de leur utilisation stimulera les AVPR1, ce qui peut générer une vasoconstriction et sur le long terme une hypertrophie cardiaque, des effets centraux (augmentation de l'anxiété), des modifications du système de la coagulation, ou des effets rebonds.
De façon paradoxale, certains de ces médicaments pourraient permettre le traitement du diabète insipide néphrogénique. Il a en effet été montré que certains antagonistes des AVPR peuvent rétablir l'expression de l'AVPR2 à la surface des cellules du canal collecteur et rendre ce segment de nouveau sensible à l'AVP (4).

*Service des explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants malades, Inserm U 811, Paris.
1. King L. Defective urinary concentrating ability due to a complete deficiency of aquaporin-1. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 175-179.
2. Gattone VH 2nd, et coll. Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat. Med. 2003 ; 9 (10) : 1323-6.
3. Nagao S. et coll. Increased water intake decreases progression of polycystic kidney disease in the PCK rat. J. Am. Soc. Nephrol. 2006 ; 17 : 2220-27.
4. Bernier V. et coll. Pharmacologic Chaperones as a Potential Treatment for X-Linked Nephrogenic Diabetes Insipidus. J. Am. Soc. Nephrol. 2006 ; 17 : 232-43.