Leptine : un progrès dans la compréhension du mode d'action au niveau du cerveau

S I la déficience en leptine est facteur d'obésité chez la souris, on sait que chez l'homme, ce sont au contraire des taux élevés que l'on observe chez les obèses. L'hypothèse qui prévaut est donc celle d'un mécanisme de résistance. On ne peut toutefois espérer l'identifier qu'en caractérisant d'abord l'ensemble des effets de la leptine, apparemment complexes.

C'est vers le système nerveux central (SNC) que l'on s'oriente. On sait que la leptine est active sur certains neurones, porteurs de récepteurs, en particulier les neurones producteurs de propiomélanocortine (POMC), peptide anorexigénique, et les neurones producteurs du neuropeptide Y (NPY), orexigénique. Jusqu'à présent, l'étude des effets de l'hormone sur ces neurones s'était heurtée à la difficulté rencontrée pour les caractériser : l'un et l'autre types de neurones sont en effet relativement rares, et répartis de manière très diffuse dans le noyau arqué.

Un marquage spécifique des neurones

La difficulté a pu être contournée grâce à un marquage spécifique de ces neurones. Les chercheurs ont en effet pu obtenir des souris transgéniques, possédant un gène codant une protéine fluorescente (EGFP) ; gène placé sous le contrôle transcriptionnel de la séquence codant la POMC. Après un temps d'excitation sous éclairage ultraviolet, les neurones exprimant le peptide, ainsi que la protéine fluorescente, peuvent être distingués sans ambiguïté des neurones n'exprimant aucune des deux protéines.
Cette technique de caractérisation a été mise en œuvre pour mener des études électrophysiologiques de neurones POMC stimulés par la leptine. Sans entrer dans le détail du protocole, il apparaît que les neurones POMC sont dépolarisés, donc activés par la leptine, tandis que les neurones produisant NPY sont hyperpolarisés, avec une réduction en conséquence de la libération du peptide orexigénique.

Le schéma proposé

Selon les auteurs, l'activité de la leptine sur ces deux types de neurones pourrait entrer dans le schéma suivant. La leptine activerait directement les neurones POMC, et inhiberait simultanément les neurones NPY/GABA innervant les premiers. La diminution de la sécrétion de GABA participerait à la désinhibition des neurones POMC. Par ailleurs, comme les neurones POMC et NPY portent des autorécepteurs à certains de leurs produits respectifs, les auteurs envisagent des boucles d'autorégulation très rapides, modulant l'effet direct de la leptine sur les neurones POMC.
Rien n'est dit des possibles mécanismes de résistance, ni même des étapes qui pourraient être concernées. Mais au moins, le modèle existe-t-il pour, maintenant, approfondir la question.

M. A. Cowley et coll., « Nature », vol. 411, 24 mai 2001.