L'enzyme hépatique enfin identifiée

CELA FAIT trente ans que l'on sait qu'il existe trois étapes dans la biosynthèse de la vitamine D : la première dans la peau, la deuxième dans le foie et la troisième dans le rein.
Au niveau de la peau, le 7-déhydrocholestérol d'origine hépatique est transformé par les UV solaires en cholécalciférol (prévitamine D) qui est isomérisé en vitamine D3 ; laquelle, pour être active, doit subir deux hydroxylations successives : la première dans le foie, où une 25-hydroxylase donne la 25OH D3 ; la deuxième dans les reins où la 25OH D3 est transformé par une 1-alpha-hydroxylase en 1,25diOH D3. Mais la 25-hydroxylase n'a toujours pas d'identité. Il aura fallu l'observation, aux Etats-Unis, d'un jeune homme venu du Nigeria, pour qu'on découvre enfin qui elle est. Lorsqu'il avait entre 2 et 7 ans, ce patient a développé des anomalies squelettiques des extrémités des membres inférieurs. On découvre une calcémie normale basse (entre 2,00 et 2,32 mM/l), une phosphorémie basse (0,84-0,87 mM/l), des phosphatases alcalines élevées (2 360 à 3 000 U/l ; N de 100 à 320), des taux sériques de 1,25diOH D3 normaux mais des taux de 25OH D3 bas (10-12 nM ; N : 25-137). Ce sujet, présentant un déficit en 25OH D3 avait donc un trouble de la 25-hydroxylation hépatique. Les chercheurs ont donc conduit une analyse moléculaire pour identifier ce trouble.
On savait déjà qu'au moins 6 CYP étaient capables de catalyser la 25-hydroxylation hépatique. Parmi elles, les deux principales candidates au poste de 25-hydroxylase étaient la CYP27A1 et la CYP2R1. Toutefois, chez la souris, le déficit en CYP27A1 n'induit pas de trouble de la synthèse de vitamine D. La CYP2R1 restait donc seule en liste. Le trouble du patient dont il est ici question a permis de confirmer son rôle. Sans entrer dans les détails, les chercheurs ont montré que ce patient est homozygote pour une substitution (leucine -> proline) en position 99 du gène de CYP2R1 sur le chromosome 11p15.2 ; mutation qui élimine l'activité de 25-hydroxylase de la CYP2R1.
De plus, une mutation hétérozygote L99P de CYP2R1 a été découverte chez un sujet parmi cinquante contrôles originaires du Nigeria.
Conclusions : 1) la 25-hydroxylase hépatique est enfin identifiée ; 2) cette étude fournit les bases d'une maladie génétique, le déficit sélectif en 25 OH D3.

Jeffrey Cheng et coll. « Proc Natl Acad Sci USA », à paraître sur pnas.org.