Le tolvaptan est un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine au niveau rénal. Cette hormone est responsable de la réabsorption de l'eau et participe à la rétention hydrique lorsqu'elle est sécrétée en excès comme c'est le cas chez les insuffisants cardiaques.
Une étude de phase II, baptisée ACTIV in CHF, a comparé le tolvaptan à un placebo chez 319 patients hospitalisés aux Etats-Unis et en Argentine pour une insuffisance cardiaque en cours d'aggravation chez lesquels les signes de congestion persistaient malgré un traitement médical optimal. Quatre groupes ont été constitués par tirage au sort dans lesquels les patients ont reçu, soit 30, 60 ou 90 mg de tolvaptan une fois par jour par voie orale, soit le placebo. La randomisation a eu lieu dans les 72 premières heures de l'hospitalisation. Le traitement a été administré pendant toute la durée de celle-ci et poursuivi pendant sept semaines. Le tolvaptan a été ajouté au traitement conventionnel qui comportait un diurétique (97 % des cas), un inhibiteur de l'enzyme de conversion (80 %), de la digoxine (70 %) et/ou un bêtabloquant (40 %).
Le critère de jugement principal était les modifications du poids à la 24e heure et l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (décès, hospitalisation ou consultation imprévue pour aggravation) dans les 60 jours ayant suivi le début du traitement.
Une perte de poids significative
Comparativement au groupe placebo, le tolvaptan a permis une perte de poids significative dès la 24e heure (2 contre 0,9 kg ; p < 0,0003), aux trois posologies testées sans effet dose-réponse, et une normalisation de la natrémie en 24 heures chez les patients en hyponatrémie. Les effets observés se sont maintenus tout au long de la période d'étude. Aucune modification de la fonction rénale, de la kaliémie, de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle n'a été constatée dans le groupe traité par tolvaptan. Il n'y a pas eu non plus de différence en termes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque entre les groupes à J60. La mortalité a été de 5,4 % parmi les patients ayant reçu le traitement actif et de 8,7 % dans le groupe placebo, mais cette étude n'était pas conçue pour évaluer ce paramètre. Cela devrait être fait dans une étude internationale, baptisée EVEREST, qui évaluera spécifiquement les effets du tolvaptan à la dose de 30 mg/j sur un nombre de patients en insuffisance cardiaque plus important.
Un autre travail conduit à la Mayo Clinic de Rochester a comparé les effets de ce nouveau médicament à ceux du furosémide, diurétique de référence, sur la physiologie rénale et l'hémodynamique. L'augmentation de la diurèse observée sous tolvaptan est apparue associée à une augmentation du débit sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire, ainsi qu'à une baisse des résistances vasculaires rénales.
Dans ces deux études, les principaux effets secondaires du tolvaptan étaient liés à l'action pharmacologique du produit : soif, polyurie et sécheresse buccale.
Le tolvaptan est développé par les Laboratoires Otsuka. Il a jusqu'à présent été testé sur plus de 350 volontaires sains, plus de 700 insuffisants cardiaques et 135 patients présentant une hyponatrémie.
D'après les communications de M. Gheoghiade (Chicago) et J .C. Burnett (Rochester).
Les antagonistes de la vasopressine
La vasopressine, ou hormone antidiurétique, est synthétisée dans les noyaux paraventriculaire et supraoptique de l'hypothalamus. Plusieurs types de récepteurs de cette hormone ont été identifiés :
- V1, vasculaires, responsables d'une vasoconstriction ;
- V2, rénaux et hépatiques, expliquant les effets sur la diurèse et sur la coagulation ;
- V3 situés au niveau cérébral.
Dans l'insuffisance cardiaque, la vasopressine circulante n'est élevée que dans les formes sévères en association avec une réduction de l'osmolalité.
Le tolvaptan appartient à la famille des antagonistes non peptidiques des récepteurs de la vasopressine. Plusieurs molécules sont actuellement en cours de développement dans des indications comme l'insuffisance cardiaque congestive et l'augmentation des résistances artérielles périphériques observée notamment dans l'hypertension artérielle, le syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH ou les rétentions hydriques de la cirrhose.
Ces médicaments ont l'avantage de ne modifier que l'excrétion d'eau, sans agir sur celle du sodium ou du potassium.
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