UNE ETUDE américaine publiée par la revue « Nature » révèle qu’il existe une faille dans l’armure du VIH1. Zhou et coll. ont en effet mis en évidence un site vulnérable de l’enveloppe virale, qui pourrait constituer une cible thérapeutique pour la mise au point d’un vaccin curatif. Ce talon d’Achille du VIH est localisé sur une des rares protéines du virus qui ne mute pas constamment, la protéine gp120.
La glycoprotéine gp120 facilite l’entrée du VIH1 dans les cellules humaines. Sa fixation aux récepteurs CD4 entraîne des changements de conformation qui permettent, tout d’abord, de démasquer les sites de fixation du virus aux corécepteurs CCR5 et CXCR4, ensuite de donner à la protéine virale gp41 une structure qui autorise la fusion de la membrane du virus avec celle de la cellule hôte.
Des analyses conduites chez des patients infectés par le VIH dont la maladie ne progresse pas ont, en outre, permis la découverte d’anticorps anti-gp120, capables de neutraliser le virus sans pour autant parvenir à en débarrasser l’organisme. L’ensemble de ces données suggère donc que cette glycoprotéine de surface pourrait constituer une cible thérapeutique, aussi bien pour le développement de substances permettant de bloquer l’entrée du virus dans les cellules de mammifères que pour celui d’immunothérapie curative.
Afin de faciliter la mise en place de telles stratégies, Zhou et coll. ont cherché à préciser l’identité des épitopes de gp120 vulnérables à l’activité d’anticorps neutralisant.
Un anticorps neutralisant, b12.
Dans ce but, les chercheurs ont synthétisé diverses molécules de gp120 stabilisées dans la conformation induite par la fixation au récepteur CD4. Ces molécules ont été mises en présence de CD4 ou d’un anticorps neutralisant anti-gp120, l’anticorps b12. Les différents complexes ainsi formés ont été étudiés par cristallographie.
L’analyse des structures cristallographiques obtenues, combinée à une étude détaillée des antigènes des différentes formes de gp120, a montré que l’anticorps b12 se fixe à la glycoprotéine au niveau du site impliqué dans l’interaction primaire de la protéine virale avec CD4. Cependant, la fixation de b12 à gp120 peut avoir lieu même en l’absence de tout changement conformationel de la glycoprotéine.
Le site du premier contact entre la protéine virale gp120 et le récepteur cellulaire CD4 constitue donc une faille dans le système d’autodéfense du VIH1.
Alors que la quasi-totalité des épitopes conservés du VIH restent cachés, enfouis dans les replis moléculaires, jusqu’au moment où ils doivent exercer leur fonction, ce site de haute importance fonctionnel est en permanence accessible. Cette découverte pourrait conduire à la mise au point de stratégies visant à occuper ce site pour s’opposer à l’interaction gp120-CD4 ou à le cibler avec des substances pouvant conduire à la destruction du virus.
T et coll. « Nature » du 15 février 2007, vol. 445, pp. 732-737.
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