Le rôle de la prostaglandine E2 sur la croissance du cancer colique se précise

De notre correspondante
à New York

Des chercheurs américains viennent de montrer que la prostaglandine E2 (PGE2) active le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), lequel à son tour active la prolifération cellulaire. Ceci permet d'expliquer, en partie, comment les traitements par les AINS, les inhibiteurs de la COX-2 et les inhibiteurs de l'EGFR pourraient prévenir le développement des tumeurs intestinales.

Les prostaglandines (PG), synthétisées à partir de l'acide arachidonique sous l'influence de deux enzymes, les cyclooxygénases (COX-1 et COX-2), ont diverses activités biologiques, y compris des actions trophiques sur la muqueuse gastro-intestinale.
Plusieurs études ont montré que la prostaglandine E2 (PGE2) peut induire la prolifération non seulement des cellules normales coliques, mais aussi des cellules cancéreuses. Or, l'expression de COX-2 et les taux de PGE2 sont accrus dans le tissu du cancer colorectal.
Mais par quels mécanismes moléculaires la prostaglandine E2 exerce-t-elle ces actions trophiques, y compris sur le cancer du côlon ? On l'ignore. Une équipe dirigée par le Dr Andrzej Tarnawski, de l'université d'Irvine en Californie, apporte des éclaircissements.

Le facteur de croissance épidermique

Sachant que l'activation du récepteur pour le facteur de croissance épidermique (EGFR) déclenche un signal mitogène dans la muqueuse gastro-intestinale et que l'expression de l'EGFR est augmentée dans les cancers du côlon, comme d'ailleurs dans la plupart des cancers, les chercheurs ont examiné si la PGE2 active l'EGFR.
Tarnawski et coll. ont découvert que la PGE2 active rapidement l'EGFR (par phosphorylation) et déclenche la voie de signal mitogène de l'ERK2 (extracellular signal-regulated kinase 2), non seulement dans des cellules épithéliales gastriques normales de rat, mais aussi dans les diverses lignées de cellules de cancer du côlon humain, ainsi qu' in vivo dans la muqueuse gastrique du rat.
L'inhibition des métalloprotéinases de la matrice (MMP), du TGF-alpha ou de la tyrosine kinase Src, bloque la transactivation de l'EGFR par la prostaglandine E2, ainsi que le signal mitogène. Ceci indique que la prostaglandine E2 transactive l'EGFR en activant les MMP, lesquelles libèrent le TGF-alpha, un ligand du récepteur pour le facteur de croissance épidermique (EGFR).
L'identification de ce mécanisme d'action de la prostaglandine E2 permet d'expliquer, en partie, comment les traitements par les AINS, les inhibiteurs de la COX-2 et les inhibiteurs de l'EGFR pourraient prévenir le développement des tumeurs intestinales.
La plupart des études épidémiologiques montrent en effet que la prise régulière au long cours d'AINS (comme l'aspirine), inhibiteurs des cyclooxygénases et donc des prostaglandines, réduit le cancer colorectal.
Des études cliniques ont aussi montré que le sulindac, un AINS, entraîne une régression importante des polypes chez les patients atteints de polypose rectocolique familiale.

Un anticorps monoclonal contre l'EGFR

Les inhibiteurs spécifiques de la COX-2, comme le celecoxib, mieux tolérés sur le plan gastrique, suscitent un grand intérêt pour protéger ou lutter contre le cancer colorectal. Une étude clinique, en phases I et II, montre des résultats prometteurs d'un anticorps monoclonal contre l'EGFR (cetuximab) chez des patients atteints de cancer colorectal.
Enfin, une étude chez une souris servant de modèle pour la polypose rectocolique familiale montre que la combinaison du sulindac et d'un inhibiteur de l'EGFR confère une protection considérable contre le développement des polypes.

« Nature Medicine », mars 2002, p. 289.