LA STIMULATION des récepteurs cannabinoïdes dans les cellules adipeuses induit une lipogenèse et inhibe la production d'adiponectine, une cytokine du tissu graisseux dont on connaît les propriétés antidiabétiques et antiathérosclérotiques.
Le rimonabant est le premier bloqueur spécifique des récepteurs cannabinoïdes à entrer en phase d'études cliniques. Les essais chez l'animal ont montré une réduction de la prise alimentaire et du surpoids, avec une modification de l'activité métabolique du tissu adipeux, et une induction de l'activité du gène de l'adiponectine. Des effets que les deux phases de l'étude de phase III RIO ont exploré chez l'homme.
Menée en premier, l'étude RIO-Europe a montré une perte de poids significative et aussi une amélioration du profil de risque métabolique : réduction du tour de taille, amélioration de l'homéostasie gluco-insulinique et augmentation substantielle du HDL-cholestérol. Ces résultats ont déjà suggéré un effet sur le risque métabolique via la sécrétion d'adiponectine par les cellules adipeuses.
L'étude RIO-Lipids a complété le travail en évaluant les effets du produit sur des facteurs de risque cardio-vasculaires moins classiques que sont la taille des particules LDL, les taux plasmatiques de protéine réactive C et d'adiponectine.
Surpoids ou obésité plus dyslipidémie.
Jean-Pierre Desprès et coll. du Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group ont étudié 1 036 patients présentant un surpoids ou une obésité (IMC compris entre 27 et 40), associé à une dyslipidémie non traitée : triglycérides entre 1,69 et 7,9 mmol/l, ou bien un rapport cholestérol/HDL supérieur à 4,5 chez les hommes et à 5 chez les femmes.
Le traitement par rimonabant a été donné en double aveugle à la dose quotidienne de 5 ou 20 mg, avec un troisième groupe placebo, en association à un régime hypocalorique, et ce, pendant un an.
A la dose de 20 mg, on obtient une perte significative du poids de 6,7 kg, une diminution de la circonférence abdominale de 5,8 cm, « suggérant une mobilisation de la graisse abdominale, ce qui pourrait préfigurer d'un meilleur profil de risque ».
Les autres effets du produit à cette dose, comparativement au placebo, sont une amélioration de la triglycéridémie (- 13 %), du HDL cholestérol (+ 10 %), du rapport cholestérol/HDL ; une modification de la taille des particules, une augmentation du taux d'adiponectine (57,7 %), de la tolérance au glucose, des taux d'insuline à jeun et après test de stimulation, de la protéine réactive C plasmatique.
Les effets secondaires ayant provoqué l'arrêt de la prise médicamenteuse sont : dépression, anxiété, nausées (profil d'effets secondaires concordant avec l'étude RIO-Europe). Les taux de patients parvenus au bout de l'étude sont de 62,6, 60,3 et 63,9 %, pour respectivement le placebo, le dosage à 5 mg et celui à 20 mg. Un tel « drop out » est fréquent dans les études sur les médicaments du surpoids.
Le rimonabant n'a pas d'effet sur le LDL cholestérol, mais ce paramètre n'est généralement pas élevé chez les patients ayant une obésité abdominale et un syndrome métabolique. On trouve plutôt la triade hypertriglycéridémie - HDL bas - particules de LDL petites et denses, en association à un phénotype d'insulinorésistance.
Un effet sur le taux d'adiponectine.
« Au total, les résultats de RIO-Lipids font apparaître un effet du rimonabant sur le taux d'adiponectine indépendant de la perte de poids », observent J.-P. Desprès et coll. D'ailleurs, l'adiposité abdominale s'accompagne d'une réduction de l'adiponectine, qui est elle-même pour une part responsable du taux bas d'HDL cholestérol dans le syndrome métabolique.
« La stimulation de la production d'adiponectine avec les bloqueurs du récepteur des cannabinoïdes pourrait expliquer l'effet indépendant de la perte de poids sur le HDL (trouvé dans RIO-Europe et dans RIO-Lipids). »
« New England Journal of Medicine », 17 novembre 2005, pp. 2121-2134 et éditorial pp. 2187-2189.
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