Le rapport bénéfice-risque favorable du fondaparinux

LE FONDAPARINUX (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml), premier inhibiteur électif du facteur X activé, bénéficie depuis le 29 août 2007 de deux nouvelles indications à usage strictement hospitalier chez l'adulte :

– traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST ;

– traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

A la différence des héparines, de la warfarine et des antivitamine K, qui inhibent la cascade de la coagulation en agissant sur plusieurs facteurs de la coagulation, les nouvelles molécules antithrombo- tiques développées aujourd'hui sont sélectives et inhibent de façon exclusive une enzyme de la coagulation : les deux principales cibles visées sont le facteur X activé et la thrombine.

Activité antithrombotique.

Arixtra (fondaparinux sodique) est le premier antithrombotique inhibiteur sélectif de synthèse du facteur X activé (Xa). Son activité antithrombotique est le résultat de l'inhibition sélective du facteur Xa par l'antithrombine III (ATIII), il n'active pas la thrombine et n'a pas d'action sur les plaquettes.

Grâce à ses propriétés pharmacocinétiques, Arixtra 2,5 mg/ 0,5 ml s'administre toujours en une injection sous-cutanée par jour et ne nécessite pas de surveillance plaquettaire systématique, contrairement aux héparines (héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire).

Les nouvelles indications d'Arixtra 2,5 mg/0,5 ml dans le traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST-) et dans le traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+) reposent respectivement sur les études OASIS 5 et OASIS 6 qui ont été menées chez plus de 32 000 patients à l'échelle mondiale.

Sans sus-décalage du segment ST.

L'étude OASIS 5 (1) est une étude internationale multicentrique de non infériorité randomisée en double aveugle qui a comparé le fondaparinux (2,5 mg une fois par jour) à l'enoxaparine (1 mg/kg deux fois par jour), administrés pendant une durée moyenne de 6 jours au cours d'un syndrome coronarien aigu (angor instable ou infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST).

Vingt mille soixante-dix-huit patients de plus de 60 ans ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir soit le fondaparinux, soit l'énoxaparine, ils ont été suivis pendant plus de 6 mois.

Les critères de jugement étaient le nombre de décès, d'infarctus du myocarde et de saignements majeurs au 9e jour (critère principal), le nombre d'événements ischémiques majeurs à un mois et au terme de l'étude.

L'analyse des résultats a montré que le nombre de patients ayant été victimes d'un événement majeur (décès, infarctus du myocarde, ischémie réfractaire) était similaire dans les deux groupes, 579 avec le fondaparinux (5,8 %), contre 573 avec l'énoxaparine (5,7 %), satisfaisant le critère de non infériorité.

En revanche, le nombre de décès était significativement plus bas dans le groupe fondaparinux à 30 jours (295 vs 352 P = 0,02) et à 6 mois (574 vs 638, P = 0,05).

A 9 jours, le nombre de saignements majeurs était nettement plus bas dans le groupe fondaparinux que dans le groupe enoxaparine, avec 217 (2,2 %) contre 412 (4,1 %) ; HR 0,52, P < 0,001.

Au total, en cas de syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST, le fondaparinux a une action comparable à celle de l'énoxaparine, mais avec moins de complications hémorragiques et des effets bénéfiques à long terme sur la morbidité et la mortalité.

Infarctus du myocarde avec sus-décalage.

OASIS 6 (2) est une étude internationale (41 pays) multicentrique (447 centres) en double insu et à répartition aléatoire comparant, chez 12 092 patients ayant subi un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, l'efficacité et l'inocuité du fondaparinux (2,5 mg une fois par jour) à celles d'un traitement standard (héparine non fractionnée ou placebo). Les patients étaient répartis en deux groupes selon que l'héparine non fractionnée était indiquée ou non.

Les patients ont été randomisés pour recevoir le fondaparinux (6 035 patients) ou le traitement standard (6 056 patients) pendant 8 jours. Ils ont été suivis au minimum 90 jours et jusqu'à 180 jours.

Les résultats globaux de cette étude ont démontré que le fondaparinux était supérieur au traitement standard sur la réduction du risque de décès, de récidive d'infarctus du myocarde (réduction du risque de 14 % au jour 30, p = 0,008) et une baisse significative de la mortalité globale (critère de jugement secondaire) au jour 9 était constatée (réduction du risque de 13 % p = 0,043), baisse qui s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude (réduction de 12 % p = 0,029) sans augmenter le risque de complications hémorragiques sévères.

Les résultats des études OASIS 5 et OASIS 6 confirment l'efficacité et l'inocuité du fondaparinux qui offre un rapport bénéfice-risque favorable pour la prise en charge des syndromes coronariens aigus.

13es Journées européennes de la Société française de cardiologie.
Symposium organisé par le Laboratoire GlaxoSmithKline présidé par le Pr Nicolas Danchin (hôpital européen Georges-Pompidou, Paris).
(1) The Fifth Organisation to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigtors. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparine in Acute Coronary Syndromes. « N Engl J Med », 2006 Apr 6 ; 354 (14) : 1464-76.
(2) Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acut ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomised Trial group. « JAMA », 2006 ; 295 : 1519-30.