Le pactimibe ne ralentit pas la progression de la plaque athéromateuse

L'acyl-CoA:cholestérol O-acyltransférase (ACAT) est une enzyme du métabolisme lipidique qui catalyse l'estérification du cholestérol libre. Chez l'animal, son inhibition par le pactimibe induit la régression de la plaque d'athérome. Malheureusement, l'étude ACTIVATE n'a pas concrétisé ces espoirs chez l'homme.

COMME L'A RAPPELE Steve E. Nissen, investigateur principal de l'étude ACTIVATE (ACAT IntraVascular Atherosclerosis Treatment Evaluation), l'acyl-CoA:cholestérol O-acyltransférase (ACAT) est une enzyme du métabolisme des lipoprotéines dont on connaît actuellement deux formes.
Globalement, cette enzyme catalyse l'estérification du cholestérol libre tissulaire et favorise son stockage dans les cellules (1). La première forme, baptisée ACAT 1, a été mise en évidence de manière préférentielle au niveau des macrophages. Elle participe à la formation des cellules spumeuses dans la paroi des vaisseaux. Ainsi, grâce à l'ACAT 1, le cholestérol libre, provenant du courant d'influx véhiculé par les lipoprotéines de type LDL, est stocké dans les parois vasculaires sous forme estérifiée.
La seconde forme d'acyl-cholestérol-acyl-transférase, ou ACAT 2, a été essentiellement isolée dans la muqueuse intestinale et le foie. Au niveau de l'intestin, l'action de l'ACAT 2 porte sur le cholestérol absorbé, qui est alors transformé en cholestérol estérifié. Il est secondairement incorporé dans les chylomicrons sous l'action de la microsomal transfer protein (MTP). Ces chylomicrons véhiculent des triglycérides dans le sang, qui sont alors hydrolysés par la lipoprotéine lipase, ce qui libère les acides gras, alors disponibles pour les tissus.
Au niveau du foie, enfin, l'ACAT 2 est utilisée pour assembler des lipoprotéines de type VLDL. Ces VLDL sont transformées dans le sang en lipoprotéines de type LDL. Ces dernières apportent le cholestérol aux tissus périphériques, dont les parois vasculaires, qui les captent grâce à un récepteur.
Ainsi, l'inhibition de l'ACAT 1 s'opposerait à la formation des plaques d'athérome. Quant à l'ACAT 2, son inhibition conduirait à une diminution d'absorption intestinale du cholestérol et à un effet hypocholestérolémiant (2).
Des modèles animaux ont montré que l'inhibition de l'ACAT permet d'induire la régression de la plaque d'athérome. Le mécanisme invoqué est la prévention de l'accumulation du cholestérol au sein des macrophages et, ainsi, l'inhibition de la formation des cellules spumeuses.

Un échec difficile à expliquer.
L'étude ACTIVATE a été menée afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle le traitement par le pactimibe, un inhibiteur de l'acyl-CoA :cholestérol O-acyltransférase serait capable de limiter les conséquences du processus athéroscléreux chez l'homme. Les auteurs ont donc inclus 534 patients, issus de 52 centres des Etats-Unis, ayant une coronaropathie symptomatique documentée par coronarographie. Les sujets ont été traités de manière conventionnelle, la majorité d'entre eux étant sous statine. Ils ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir, soit du pactimibe à la dose quotidienne de 100 mg, soit un placebo. Le critère de jugement principal de l'étude était le volume athéromateux, apprécié par échographie endovasculaire lors de l'inclusion et au dix-huitième mois de traitement. Le taux moyen de LDL cholestérol était de 0,95 g/d dans les deux groupes. L'échographie endovasculaire finale n'a pas pu être réalisée chez environ 60 patients dans chaque groupe de l'étude.
A l'issue de la période de suivi, chez les 408 patients évaluables, 206 sous pactimibe et 202 sous placebo, les données de l'étude montrent que le traitement actif n'a pas entraîné de diminution de la progression de l'athérosclérose comparativement au groupe témoin, lorsque cette progression était appréciée par échographie endocoronaire. Bien plus, une différence significative (p = 0,04) en faveur du placebo a été mise en évidence lors de l'analyse du volume athéromateux global. Les mêmes constatations ont été faites au niveau des 10 mm les plus sténosés, la régression ayant une fois encore été moindre dans le groupe affecté au traitement actif (p = 0,01).
Les raisons de l'échec du traitement actif dans cet essai ne sont pas parfaitement élucidées. Comme l'a souligné Steve Nissen, pour certains auteurs, l'augmentation de cholestérol libre au sein des macrophages serait susceptible d'induire une apoptose, laquelle serait à l'origine d'un phénomène de nécrose au sein des lésions athéromateuses. Pour d'autres, l'effet négatif du traitement pourrait être la conséquence de l'inhibition de l'ACAT 1, cette inhibition étant in fine athérogène. La question de savoir si l'effet constaté est propre à la molécule évaluée ou constitue un effet de classe reste entière.

D'après la communication de S. Nissen, Cleveland, Etats-Unis.
(1) Morozova S. et coll. Médecine/Sciences 2004 ; 20 (6-7) : 685-90.
(2) Ros E. Atherosclerosis 2000 ; 151 : 357-79.