DE NOTRE CORRESPONDANTE A NEW YORK
L'AUTISME est un syndrome hétérogène apparaissant avant l'âge de 3 ans, caractérisé par des déficits dans les interactions sociales et la communication, déficits associés à un répertoire de comportements stéréotypés.
Parfois, certains patients autistes présentent des facultés cognitives accrues dans un domaine particulier (le « syndrome de l'autiste savant »).
Il est clair aujourd'hui que des facteurs génétiques jouent un grand rôle dans l'autisme. En outre, depuis 2003, un petit nombre de cas d'autisme idiopathique familial ont été liés à des mutations d'un seul gène, notamment les gènes encodant la neuroligine-3 et la neuroligine-4 (une découverte du généticien français Thomas Bourgeron) et ceux encodant des protéines interagissant avec ces neuroligines (neurexine-1, Shank3).
Les neuroligines-3 et 4, encodées par des gènes situés sur le chromosome X, sont des molécules d'adhésion cellulaire postsynaptique.
On pense maintenant que l'autisme pourrait résulter de changements fonctionnels au sein du circuit neural et être associé à un déséquilibre entre la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice, mais les mécanismes en jeu restent inconnus. En créant un modèle animal génétique de l'autisme, l'équipe du Dr Thomas Südhof (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas) vient de dévoiler un mécanisme sous-jacent possible de l'autisme.
Une substitution dans le gène de la neuroligine-3.
L'équipe a introduit chez la souris l'une des mutations de la neuroligine-3 identifiée chez certains patients autistes, la substitution R451C (souris R451C KI).
Cette mutation induit chez la souris un phénotype comportemental caractérisé par un déficit des interactions sociales et, par ailleurs, une plus grande faculté d'apprentissage spatial, ce qui est parfois observé chez certains autistes.
L'étude du mécanisme sous-jacent a créé la surprise en montrant une augmentation des transmissions synaptiques inhibitrices, sans modification des transmissions synaptiques excitatrices.
Bien qu'il ne persiste que 10 % de la neuroligine-3 chez les souris R451C KI, cette protéine neuroligine-3 résiduelle produit une augmentation de la transmission synaptique inhibitrice, alors que la délétion complète du gène de la neuroligine-3 chez la souris KO n'induit pas cet effet.
Ainsi, la substitution R451C agit probablement comme une mutation gain de fonction.
«Ces données suggèrent qu'une transmission synaptique inhibitrice accrue pourrait contribuer aux troubles humains du spectre autistique», concluent les chercheurs.
Ils ajoutent que «la souris R451C KI pourrait offrir un modèle utile pour étudier les comportements apparentés à l'autisme».
Au final, cette étude vient donc étayer l'hypothèse selon laquelle une modification de l'équilibre entre la transmission synaptique inhibitrice et la transmission synaptique excitatrice contribue à la pathogenèse de l'autisme.
Mécanisme pathogénique.
Si ce modèle «simule la situation chez les patients autistes, il pourrait être possible d'améliorer les anomalies comportementales liées à l'autisme en atténuant la transmission synaptique inhibitrice», suggèrent les chercheurs.
«Cette souris pourrait ouvrir la voie à l'analyse du mécanisme pathogénique des autismes idiopathiques, ajoutent-ils. Elle procure un modèle possible pour rechercher des traitements plus efficaces pour l'autisme.»
Comme le souligne auprès du « Quotidien » le Dr Südhof, «ces résultats soulignent l'importance des synapses comme le site de la maladie dans l'autisme».
Tabuchi et coll. « Sciencexpress », 6 septembre 2007.
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