LE SYNDROME DE RETT est un grave désordre neurologique d'origine génétique qui affecte presque exclusivement les filles (1 fille sur 15 000). Dans sa forme classique, après une période de développement apparemment normale, il survient progressivement entre six et dix-huit mois des symptômes autistiques (troubles de la communication et retrait social), des stéréotypies des mains, une perte de l'utilisation volontaire des mains et une altération de la marche et du langage.
Il y a cinq ans, des mutations hétérozygotes du gène MECP2, sur le chromosome X, ont été liées au syndrome. Ce gène code pour la protéine MECP2 (MEthyl CpG-binding Protein 2), dont le rôle est de réguler l'expression d'autres gènes impliqués dans le développement, en particulier du cerveau.
MECP2 se fixe aux dinucléotides CpG méthylés des sites promoteurs de nombreux gènes. Normalement, les îlots CpG ne sont pas méthylés et les gènes sont actifs. S'ils sont méthylés, ils attirent les protéines MECP2 qui, en recrutant d'autres protéines, inactivent le promoteur et inhibent la transcription du gène. Les effets de MECP2 sont ainsi indépendants de la séquence principale du gène, et le syndrome de Rett est donc la première maladie épigénétique identifiée.
Il restait à découvrir comment le gène MECP2 peut causer ce trouble du neurodéveloppement.
L'étude des lymphoblastes humains.
Pour identifier les gènes ciblés par MECP2, les chercheurs ont isolé dans le cerveau de jeunes souris les séquences qui se fixent à la protéine Mepc2. Parmi une centaine de sites de fixation séquencés, plusieurs étaient localisés dans un groupement de gènes soumis à empreinte sur le chromosome 6 (correspondant au chromosome 7 humain). En comparant la transcription de ces gènes entre la souris normale et la souris privée du gène Mecp2 (KO), une région se distinguait : l'expression des gènes adjacents Dlx5 et Dlx6 était presque doublée chez la souris K.-O. L'identification du gène Dlx5 chez la souris était intéressante, puisque, chez l'homme, la protéine DLX5 joue un rôle important dans la synthèse du GABA.
Chez les humains, le gène Dlx5 s'exprime seulement à partir de l'allèle maternel car l'allèle paternel est soumis à empreinte (ou inactivé). Cependant, en examinant les lymphoblastes de patientes affectées du syndrome de Rett (à la place des cellules cérébrales inaccessibles), les chercheurs ont trouvé une expression accrue de DLX5. L'allèle soumis à l'empreinte continuait d'être exprimé, un phénomène dit de perte d'empreinte.
« La perte d'empreinte du gène Dlx5 pourrait altérer l'activité neuronale GABAergique chez les patients affectés du syndrome de Rett », estiment les chercheurs.
Il restait à savoir comment MECP2 régulait ce gène cible.
Chromatine silencieuse.
La tendance de MECP2 à se lier aux îlots CpG méthylés ne pouvait expliquer cette régulation, car les îlots CpG près des gènes Dlx5 et Dlx6 étaient, de façon inattendue, tous non méthylés, aussi bien chez la souris (normale ou KO) que dans les lymphoblastes humains.
Pour réprimer les gènes, MECP2 agit avec une histone desacétylase (HDAC1). Lorsque les histones dans la chromatine sont acétylés, la structure de la chromatine se relâche et devient plus ouverte. Inversement, la chromatine desacétylée par MECP2 et HDAC1 se condense, ce qui empêche la transcription des gènes (chromatine silencieuse).
Les chercheurs ont trouvé une petite région de chromatine silencieuse médiée par Mepc2 au voisinage de Dlx5/Dlx6 dans le cerveau des souris normales, mais absente dans le cerveau des souris K.-O. pour Mepc2.
En développant une nouvelle méthode (Chromatin Immunoprecipitation-Combined Loop Assay), l'équipe a mis en évidence un remarquable arrangement de boucles de chromatine dans le voisinage Dlx5/Dlx6. La protéine MEPC2 est requise pour la formation d'une boucle de chromatine silencieuse entre les gènes Dlx5 et Dlx6, réunissant deux séquences séparées de plus de 10 000 paires de bases. Dans les cerveaux des souris K.-O., cette boucle est absente, et Dlx5 et Dlx6 forment des boucles différentes de chromatine activée.
« La dysrégulation de Dlx5 par la mutation de MECP2 pourrait contribuer au phénotype du syndrome de Rett », concluent les chercheurs. « La formation d'une boucle de chromatine silencieuse constitue un nouveau mécanisme de régulation des gènes par Mecp2. »
En conclusion, l'absence ou un défaut de MEPC2 provoque une expression accrue du gène Dlx5 et d'autres gènes voisins, à travers la perte d'une boucle de chromatine silencieuse. Des réarrangements similaires, aux effets également profonds, pourraient être trouvés parmi les cinq douzaines d'autres gènes ciblés dans le cerveau par MECP2. Ceux-ci sont maintenant étudiés par l'équipe.
« Nature Genetics », 19 décembre 2004, DOI : 10.1 038/ng1 491.
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