Le Dr Richard Pratley (University of Vermont College of Medicine, Etats-Unis) a dirigé récemment le programme LEAD*, un ensemble d’études prospectives randomisées sur 26 semaines comparant l’efficacité et la sécurité du liraglutide, analogue humain du GLP-1 versus la sitagliptine inhibiteur DPP-4 en association à la metformine (1 500 mg journaliers ou plus) chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) insuffisamment contrôlés par la metformine seule. Les patients avaient reçu 1,2 mg ou 1,8 mg de liraglutide une fois par jour, ou 100 mg de sitagliptine quotidiens par voie orale.
Avantage liraglutide
Sur la réduction moyenne de l’HbA1c (valeur moyenne de base de 8,5 %), le liraglutide fait mieux que la sitagliptine (-1,2 % et -1,5 % pour 1,2 et 1,8 mg, respectivement, versus -0,9 % pour la sitagliptine). De même sur le poids (-2,9 et -3,4 kg pour respectivement 1,2 et 1,8 mg de liraglutide) comparé à la sitagliptine (-0,96 kg). Avec toutefois des nausées plus fréquentes sous liraglutide et des taux comparables d’hypoglycémies mineures de 5 %. Résultats tout récemment dévoilés : l’extension à 52 semaines de cette étude, qui confirme que ces effets perdurent dans le temps, tant sur l’HbA1c (1,29 et 1,51 % versus 0,88) que sur le poids (-2,78 kg et -3,68 % versus -1,16 kg) pour chacune des molécules, avec une réduction plus importante avec le liraglutide qu’avec la sitagliptine, en regard du niveau initial d’HbA1c, non expliquée par une plus grande perte de poids des patients. Quant à la formation d’anticorps suite aux injections de liraglutide, l’analyse de ces études montre qu’elle intervient dans 26 % des cas, a priori sans impacter l’efficacité du médicament. “Les résultats sont conformes à ce que nous attendions, analyse le Pr Jean-Frédéric Blicklé, chef du service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques (Hôpitaux universitaires de Strasbourg) : globalement, l’analogue du GLP-1 fait un peu mieux sur le contrôle glycémique que l’inhibiteur de la DPP-4, ceci probablement en raison d’un effet plus important sur la vidange gastrique et donc les glycémies post-prandiales et d’un effet anorexigène plus prononcé ».
Résultats à modérer
Il faut toutefois souligner qu’il s’agit d’une série d’études effectuée sur des patients volontaires et que l’extension sélectionne forcément les meilleurs répondeurs sur le plan de l’efficacité et de la tolérance. « On peut toutefois relever que dans cette confrontation, la sitagliptine ne démérite pas, poursuit-il, avec une baisse très honorable de l’HbA1c, une bonne stabilité dans le temps du résultat, une bonne tolérance. Ceci est d’autant plus remarquable que l’avantage du liraglutide n’est franc qu’à la dose de 1,8 mg/jour, ce qui ne correspond pas à la dose thérapeutique usuelle du médicament.»
Incrétine au cas par cas
En pratique, en situation d’échec d’une monothérapie initiale par metformine, avec une HbA1c peu élevée, aux alentours de 6,5 à 7,5 % au maximum, Jean-Frédéric Blicklé explique qu’« un inhibiteur de la DPP-4 peut tout à fait ramener le patient à l’objectif, avec des contraintes moindres qu’avec un produit injectable, une tolérance digestive globalement meilleure et un coût de traitement moindre. En revanche, dans le cas d’un échec d’une bithérapie par sulfamides et metformine, surtout si l’HbA1c dépasse 7,5 ou 8 %, un analogue du GLP-1 sera a priori plus performant, avec un gain supplémentaire en postprandial et de ce fait vis-à-vis du contrôle glycémique, et une perte de poids. Il me semble qu’il faut se garder de prescrire systématiquement les incrétines dès l’échec d’une monothérapie par metformine ». Ces nouvelles molécules, intéressantes du fait de leur profil favorable vis-à-vis du poids et du risque d’hypoglycémies, auquel s’ajoute peut-être un effet de préservation de la fonction Beta-cellulaire, manquent cependant de recul du point de vue de leur tolérance à long terme, et leurs effets cardiovasculaire, carcinologique, leurs répercussions digestives….
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