Nouveau représentant de la famille des molécules agissant sur la voie des incrétines, le liraglutide fait actuellement l'objet d'un vaste programme de développement baptisé Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Les résultats présentés à San Francisco montrent une efficacité au moins égale aux molécules auxquelles il a été comparé.
LE GLP1 (Glucagon-Like Peptide 1) est une hormone gluco-incrétine sécrétée par les cellules du jéjunum et de l'iléon en réponse à une prise alimentaire. Ses effets sont multiples. Le GLP1 stimule la sécrétion d'insuline en réponse à l'ingestion d'aliments (effet directement corrélé avec le niveau glycémique), il inhibe la sécrétion de glucagon, freinant ainsi la production hépatique de glucose. Il ralentit la vidange gastrique, donc la vitesse d'absorption des glucides, et a un effet direct sur la satiété.
Chez les patients diabétiques de type 2, l'effet incrétine est partiellement aboli, d'où un pic d'insuline moindre et retardé après le repas et une augmentation anormale de la glycémie. L'utilisation thérapeutique de GLP1 natif chez les patients diabétiques de type 2 est limitée par une demi-vie extrêmement courte, inférieure à 2 minutes, imposant une administration en perfusion continue. Le GLP1 circulant est soumis, comme le GIP, à une dégradation enzymatique rapide par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV).
Afin de limiter cet inconvénient, des peptides agonistes du récepteur du GLP1, résistants à la DPP-IV, mimant ses effets ont été développés.
Une forte analogie avec le GLP1 humain.
Le liraglutide est un analogue du GLP1 humain avec une forte homologie au GLP1 endogène (97 %), ce qui pourrait expliquer le taux d'apparition d'anticorps particulièrement bas.
Afin de conserver le maximum d'homologie ave le GLP1 humain, seules deux modifications ont été portées sur la protéine endogène :
– un acide gras (l'acide palmitique à 16 carbones) est acylé sur l'acide aminé 26 pour obtenir un profil de diffusion prolongé et plus stable ;
– la lysine en position 34 est remplacée par l'arginine, afin de résister à la dégradation par l'enzyme DPP-IV.
L'allongement de la durée d'action obtenue permet un traitement par une seule injection quotidienne, quel que soit le moment de la journée.
Le laraglutide a fait l'objet d'un vaste programme de développement, LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes), qui inclut plus de 4 000 diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés.
Il comporte, à ce jour, cinq études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, destinées à évaluer l'efficacité et la tolérance du liraglutide en monothérapie, en association contre placebo ou comparateurs actifs.
Un effet favorable sur la pression artérielle.
Les résultats présentés au cours du 68e Congrès de l'ADA ont confirmé les bénéfices du liraglutide administré aux doses de 1,2 mg et 1,8 mg une fois par jour dans la prise en charge du diabète de type 2 :
– une efficacité sur le contrôle glycémique (réduction de l'HbA1c et de la glycémie à jeun et postprandiale) comparable ou supérieure aux comparateurs (gliméripide, rosiglitazone, insuline) ;
– une perte de poids significative, indépendante des effets indésirables gastro-intestinaux ;
– une baisse de la pression artérielle de 2,7 à 4,5 mmHg, suggérant qu'un traitement par liraglutide, outre son effet direct sur le diabète, pourrait améliorer le profil cardio-vasculaire des diabétiques de type 2.
Par ailleurs, dans le cadre de ces études, le liraglutide s'est révélé capable d'améliorer la fonction des cellules bêtapancréatiques.
Des études sont nécessaires pour évaluer l'impact potentiel d'un traitement par liraglutide sur la progression du diabète de type 2.
Les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, vomissements), qui sont la plupart du temps transitoires. Des hypoglycémies mineures ont été rapportées chez 4 à 27 % des patients traités par liraglutide, le plus souvent lorsqu'il était associé à un sulfamide hypoglycémiant.
Conférence de presse internationale organisée par Novo Nordisk.
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