LE DIABETE de type 2, qui affecte environ 150 millions de personnes à travers le monde, est devenu l'une des plus sérieuses menaces pour la santé humaine en ce XXIe siècle. Si l'obésité contribue au développement du diabète de type 2, les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris.
Au cours de la dernière décennie, il est devenu clair que l'obésité est associée à l'activation d'un stress cellulaire et l'activation de voies inflammatoires. Mais l'origine de ce stress cellulaire est inconnue.
Une usine pour la formation des protéines.
Un acteur clé dans la réponse du stress cellulaire est le reticulum endoplasmique, réseau membraneux qui sert d'usine dans la cellule pour synthétiser et former les protéines. Certaines conditions de stress pathologique perturbent l'équilibre du RE et entraînent l'accumulation de protéines non pliées ou mal pliées dans la lumière du RE. Le RE tente alors de faire face à ce stress en activant un système de transduction du signal appelé la « réponse aux protéines mal pliées ».
Ozcan et coll., de la Harvard School of Public Health (Boston), ont émis l'hypothèse selon laquelle l'obésité pourrait imposer une tension sur la machinerie du réticulum endoplasmique, et que le stress du RE pourrait alors déclencher une résistance à l'insuline et, par voie de conséquence, un diabète de type 2.
En utilisant des modèles murins d'obésité (génétiques ou induits par l'alimentation), les chercheurs ont effectivement trouvé que les marqueurs de stress du RE sont élevés dans les tissus adipeux et hépatique des souris obèses.
A son tour, le stress (pharmacologiquement induit) du RE, observé dans des cellules hépatiques en culture, entraîne effectivement la suppression du signal du récepteur insuline, à travers une hyperactivation de la sérine kinase JNK1 (c-Jun N-terminal kinase) et par la suite la phosphorylation de la sérine de l'IRS1 (Insulin Receptor Substrate-1).
D'autres arguments à l'appui de cette hypothèse viennent de modèles murins génétiques. Ainsi, par exemple, les souris déficientes en XBP-1 (X-box-binding protein 1), un facteur de transcription qui module la réponse du stress du RE (ou la réponse aux protéines mal pliées), se révèlent développer une résistance à l'insuline. Inversement, des cellules hépatiques in vitro qui surexpriment la XBP-1, sont mieux préparées à faire face à un stress du RE induit chimiquement et sont protégées contre le développement d'une résistance à l'insuline.
Une piste pour la prévention et le traitement du diabète de type 2.
Les Drs Muoio et Newgard (Duke University Medical Center, Durham) proposent, dans un commentaire associé, la récapitulation suivante. « Les stress métaboliques et inflammatoires de l'obésité perturbent le bon fonctionnement du RE et causent le mauvais pliage des protéines. Le RE tente de faire face au stress en activant le XBP1, un régulateur transcriptionnel de la réponse des protéines mal pliées. Si ces réponses ne parviennent pas à restaurer l'équilibre, l'IRE1 (induit par le stress) active le JNK1, une sérine kinase qui oppose l'action de l'insuline. Une interruption du signal insuline pourrait servir à soulager le stress intracellulaire, mais il le fait aux dépens de la régulation du glucose systémique. »
En conclusion, selon Ozcan et coll., « ces résultats démontrent que le stress du RE est un élément central de la résistance périphérique à l'insuline, ainsi que du diabète de type 2 ».
« Des interventions qui régulent la réponse du stress du RE pourraient offrir de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter le diabète de type 2 », ajoutent les chercheurs.
« Science », 15 octobre 2004, p. 457.
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