UNE MUTATION génique responsable de la forme autosomale récessive de paraplégie spastique associée à une atrophie du corps calleux vient d'être identifiée par les chercheurs d'une unité mixte université Pierre-et-Marie-Curie/Inserm U679. Le gène impliqué se situe sur le locus SPG11 du chromosome 15q21.1. L'équipe, dirigée par Alexis Brice, a découvert que ce gène code pour une protéine, de fonction encore inconnue, baptisée spatacsin (pour Spasticity with Thin or Atrophied Corpus Callosum Syndrome Protein).
Avec l'aide du réseau européen et méditerranéen Spatax, les chercheurs ont pu enrôler, sur le pourtour méditerranéen, 53 sujets, dont vingt-deux étaient atteints de l'affection. Sur les 12 familles concernées, 7 étaient consanguines et 5 ne l'étaient pas.
Les chercheurs ont génotypé, à l'aide de 34 marqueurs microsatellites, l'intervalle candidat SPG11 et le locus adjacent SPG21. Cet intervalle contenait environ 40 gènes, dont 18 ont été analysés. Si 17 d'entre eux ne semblaient pas responsables de l'affection, le séquençage du gène KIAA1840 (ou FLJ21439) a permis de constater 10 mutations chez 11 des familles. Il s'agissait de 4 mutations non sens, 4 petites délétions et 2 petites insertions, l'ensemble suggérant un mécanisme par perte de fonction. Elles étaient intégrées à la séquence codante à l'état homozygote, sauf dans 2 familles.
Mutations sur le gène SPG11.
Les 22 sujets porteurs des mutations sur le gène SPG11 avaient en moyenne 24,8 ± 9,5 ans. L'affection avait débuté entre 2 et 23 ans. Il s'agissait soit d'une démarche spastique (12/21 patients), soit de troubles cognitifs (4/21). Au bout d'une dizaine d'années d'évolution, le tableau clinique était complet avec paraplégie spastique sévère et troubles cognitifs. L'imagerie cérébrale montrait, le plus souvent, un corps calleux aminci avec des modifications de la substance blanche périventriculaire et une atrophie corticale.
Plusieurs éléments suggèrent fortement la responsabilité du gène KIAA1840 dans la survenue de l'affection. Tout d'abord, sa situation au sein du locus SPG11. Ensuite, la présence des mutations dans 10 familles. S'y ajoutent les effets délétères de ces mutations sur la protéine et leur absence chez des témoins appariés selon les ethnies. Cependant, le fait qu'une des familles enrôlées ne soit pas porteuse de mutation de SPG11 laisse penser qu'au moins un autre gène pourrait être impliqué.
Pour Giovanni Stevanin et coll., «comprendre la fonction de la spatacsin dans ces structures aiderait à expliquer les caractéristiques majeures de ce phénotype de la maladie; par exemple, son expression dans l'hippocampe pourrait être liée aux troubles cognitifs observés chez les sujets atteints».
Les paraplégies spastiques touchent moins de 5 000 personnes en France. Elles se traduisent par une spasticité des membres inférieurs et elles perturbent la marche. La lésion neurologique impliquée est une dégénérescence des premiers neurones moteurs corticaux. Les troubles cognitifs sont associés à l'atteinte du corps calleux.
« Nature Genetics », édition avancée en ligne.
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