Le Galien 2002 récompense Glivec, fruit d'un développement atypique

Publié le 11/03/2002

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C'est dans les années quatre-vingt-dix, au sein des Laboratoires Ciba-Geigy, qu'un chercheur, Elisabeth Buchdunger, recherche des molécules capables d'inhiber des protéines à activité tyrosine-kinase de manière ciblée (Targeted Therapy). Elle met ainsi au point l'imatinib mesylate, une 2-phénylaminopyrimidine qui se fixe sur les sites ATP de la protéine leucémique en cause dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC).

Une procédure accélérée

Ce résultat prometteur vaut à la molécule de traverser l'Atlantique pour arriver dans le laboratoire de Brian Drucker, un chercheur américain spécialiste des LMC. Celui-ci montre rapidement in vitro que l'imatinib mesylate inhibe sélectivement les cellules anormales qui portent le chromosome Philadelphie, ou gène BCR-ABL, chez des patients atteints de LMC (lire page ....). Fort de ce résultat, Brian Drucker persuade les Laboratoires Novartis de poursuivre le développement de cette molécule dans la LMC.
A partir de ce moment-là, Glivec a été développé en un temps record, selon une procédure dite de « Fast Track ». Entre la découverte de la molécule d'imatinib mesylate, l'introduction du premier malade en phase I et le dépôt de demande d'AMM dans les LMC, il s'est écoulé à peine trois ans.
En 1999, Novartis a lancé un programme basé sur le traitement de 1 234 patients à travers quatre grands essais thérapeutiques :
- un premier essai thérapeutique de phase I, qui a inclus 84 patients en phase chronique et en phase aiguë de LMC, a permis de déterminer la dose idéale journalière : chez 53 des 54 patients traités avec une posologie égale ou supérieure à 300 mg/j, une réponse hématologique complète a été obtenue dès les quatre premières semaines de traitement ;
- ensuite, les essais de phase II qui ont permis l'enregistrement de la molécule ; un essai a inclus 260 malades en phase aiguë de LMC ; un protocole de phase accélérée a inclus 295 malades et un troisième essai a évalué le traitement des phases chroniques de LMC chez 532 malades qui étaient soit résistants, soit intolérants à un traitement initial par interféron.
Ces trois essais ont permis à la Food and Drug Administration (FDA) au printemps 2001 d'enregistrer le Glivec à la dose de 400 mg pour des malades en phase chronique de LMC prétraitée par interféron, et à la dose de 600 mg pour les malades en phase aiguë ou accélérée.
Actuellement, la procédure d'enregistrement du Glivec pour le traitement de malades jamais prétraités est en cours ; un vaste essai international randomisé vient d'être lancé auprès de 1 106 patients dont une part reçoit un traitement par interféron-citarabine et une autre part reçoit Glivec 400 mg. Les résultats de cette étude vont servir en partie à l'enregistrement du Glivec dans cette indication.
En novembre 2001, la Commission européenne a accordé une AMM à l'imatinib mesylate dans le traitement des LMC chez les adultes porteurs du chromosome Philadelphie dans les trois indications suivantes : en phase chronique résistante à l'interféron alpha, en phase d'accélération ou en crise myéloblastique. En France, Glivec est disponible depuis juillet 2001, dans le cadre d'une ATU de cohorte, la prescription étant réservée aux hématologues. Novartis poursuit les discussions avec les autorités de santé pour fixer le prix de vente en France. Le produit est en train d'arriver dans les officines pour une délivrance hospitalière, la LMC nécessitant une surveillance hématologique très rigoureuse.

Dr Annie DUMONCEAU