PRES DE trente mille patients ont été recrutés dans 52 pays : l'étude Inter-Heart a bien une portée internationale. Son objectif était de déterminer l'influence de plusieurs facteurs de risque sur la survenue d'un infarctus du myocarde et d'évaluer d'éventuelles différences suivant le sexe, l'âge ou l'origine ethnique. Neuf facteurs ont été étudiés : le tabagisme, l'hypertension artérielle, le diabète, le rapport taille/hanches, la consommation de fruits et légumes, l'activité physique, la consommation de boissons alcoolisées, le rapport apoB/apoA1 et le « stress psychosocial ». C'est une étude cas-témoins, les cas étant les patients admis dans les 24 heures suivant le début des symptômes d'un premier infarctus du myocarde dans les unités de soins intensifs des centres investigateurs. Les facteurs associés à la survenue d'un infarctus du myocarde étaient, par ordre de puissance décroissante, le tabagisme, l'élévation du rapport apoB/apoA1, le diabète, l'HTA, le stress psychosocial et le rapport taille/hanches. Des apports quotidiens en fruits et légumes, une activité physique régulière et une consommation d'alcool trois fois par semaine ou plus sont associés à une baisse du risque.
Ces mêmes facteurs sont retrouvés aux quatre coins du globe, l'origine ethnique n'intervient donc pas. L'âge non plus. En revanche, si les facteurs sont identiques chez la femme et chez l'homme, leur impact est différent suivant le sexe : ainsi, le diabète multiplie le risque d'infarctus par 4,26 chez la femme contre 2,67 chez l'homme. La pratique régulière d'une activité physique et la consommation d'alcool ont, au contraire, un effet protecteur plus important chez la femme.
Ces facteurs de risque universels sont associés à la survenue de 90 % des infarctus du myocarde et ils sont potentiellement modifiables. Ce sont donc les cibles prioritaires, facilement identifiables, de la prévention des maladies cardio-vasculaires.
L'obésité, le syndrome métabolique et le diabète apparaissent aujourd'hui comme les grands pourvoyeurs de complications cardio-vasculaires et intéressent donc de plus en plus les cardiologues. En témoigne la place de plus en plus importante accordée à ces pathologies dans les grands congrès que sont - par date de tenue au cours de l'année - l'ACC, l'ESC et l'AHA, et la multiplication des essais de prévention primaire et secondaire dans ces populations de patients d'ailleurs de plus en plus nombreux.
Programme Rio Parmi les innovations thérapeutiques les plus récentes, il faut citer le rimonabant, premier inhibiteur sélectif des récepteurs endocannabinoïdes de type 1. Trois études avec ce nouveau médicament ont été présentées cette année : Rio-Europe, Rio-Lipides, Rio-North-America.
RIO-Europe est une étude internationale multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo dont l'objectif était d'évaluer, sur deux ans, l'efficacité du rimonabant sur le poids et les facteurs de risque métaboliques de sujets obèses ou en surpoids avec ou sans comorbidité. Au total, 1 507 hommes et femmes dont l'indice de masse corporelle était ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 en cas de comorbidité (dyslipidémie, hypertension artérielle, etc.) ont été répartis de façon aléatoire afin de recevoir soit 5 ou 20 mg/j de rimonabant, soit un placebo. Tous ont été soumis à une restriction calorique modérée définie par une réduction de 600 kcal/j des apports nutritionnels quotidiens.
L'évaluation à un an a mis en évidence une perte de poids moyenne de 8,6 et 4,8 kg chez les sujets ayant reçu respectivement 20 et 5 mg de rimonabant, contre 3,6 kg sous placebo. Près de 70 % des patients traités par la posologie la plus forte ont perdu plus de 5 % de leur poids initial, contre 44,2 % dans le groupe rimonabant 5 mg/j et 30,5 % dans le groupe placebo. Respectivement, 39, 15, 3 et 12,4 % des participants ont perdu 10 % de leur poids dans les groupes rimonabant 20 mg et 5 mg et placebo. Cet amaigrissement a été marqué par une réduction du tour de taille de 8,5, 5,3 et 4,5 cm, respectivement. L'effet du rimonabant sur le poids et l'obésité abdominale s'est accompagné d'une amélioration des troubles métaboliques avec une hausse du HDL cholestérol et une baisse des triglycérides. Cette amélioration des paramètres lipidiques s'est révélée indépendante de la perte de poids, elle suggère donc l'existence d'une action directe du rimonabant sur le métabolisme lipidique. Une amélioration de la réponse à l'insuline a également été observée.
Enfin, l'étude RIO-Europe confirme le bon profil de tolérance de cette molécule. Les effets secondaires, essentiellement digestifs, ont été modérés et transitoires.
Le bénéfice à un an, mis en évidence par cette première analyse, a été confirmé, à deux ans, par les résultats de Rio North America portant sur un même profil de patients, également traités soit par l'une des deux doses de rimonabant, soit par un placebo. Dans le groupe rimonabant 20 mg, la diminution du tour de taille a été en moyenne de 8 cm contre 4,9 cm dans le groupe 5 mg et 3,8 cm dans le groupe placebo. La perte de poids de plus de 5 % s'est maintenue chez 62,5 % des patients sous 20 mg de cet inhibiteur des récepteurs cannabinoïdes de type 1 contre 36,7 % sous 5 mg et 33,2 % sous placebo. Dans le premier groupe, 32,8 % des patients ont présenté une diminution de plus de 10 % de leur poids initial, contre 20 et 16,4 % respectivement dans les deux autres groupes. Le bénéfice métabolique du traitement par 20 mg de rimonabant a également été confirmé, avec une augmentation significative du HDL cholestérol, une baisse des triglycérides et une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Etude Cards. L'intérêt pour la prévention des complications cardio-vasculaires des patients à haut risque que sont les diabétiques a été illustré par l'essai Cards (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study), dont les résultats ont été présentés au congrès de l'ADA (American Diabetics Association). Cette étude a montré que l'administration de 10 mg/j d'atorvastatine permet de réduire de 37 % le risque d'événements cardio-vasculaires majeurs et de 48 % le risque d'AVC.
Elle a été réalisée par 132 centres anglais et irlandais sur 2 838 patients âgés de 61,5 ans en moyenne et présentant un diabète diagnostiqué depuis huit ans en moyenne, parmi lesquels 38 % étaient obèses (IMC > 30) et deux tiers prenaient des antihypertenseurs. Ils présentaient à l'inclusion des anomalies lipidiques modérées.
Leur diabète était insuffisamment contrôlé, puisque le HbA1c était à 7,8 en moyenne. Trente pour cent des patients présentaient une rétinopathie et près de 17 % une atteinte rénale.
Alors que Cards devait s'achever en 2005, les résultats intermédiaires ont conduit à son interruption prématurée en raison de la mise en évidence d'une diminution significative des événements dans le groupe sous atorvastatine. L'atorvastatine a, comme prévu, fait baisser le cholestérol total et le LDL cholestérol, de respectivement 26 et 40 %. La concentration des triglycérides a diminué de 21 %.
Le critère principal était un indice composite regroupant les événements majeurs (décès par infarctus ou autres syndromes coronariens aigus, infarctus non fatals, y compris les infarctus silencieux). Quatre-vingt-trois événements sont survenus dans le bras atorvastatine contre 127 dans le bras placebo (RRR : - 37 % ; IC 95 % 17-52 % ; p = 0,001). Pour l'ensemble des événements cardio-vasculaires, la réduction a été de 32 % (p = 0,001) et pour la mortalité globale de 27 % (p = 0,059, ce résultat à la limite de la significativité traduisant un effet neutre de l'atorvastatine sur la mortalitéendo; non cardio-vasculaire). Enfin, le traitement par atorvastatine a été très bien toléré dans cette population particulière, sans modification significative des paramètres hépatiques et musculaires.
Etude Persuade. Toujours chez le diabétique, l'étude Persuade (PERindopril SUb study in coronary Artery disease and DiabEtics) est venue compléter les résultats d'Europa publiés en 2003. Elle a montré que le perindopril réduit le risque d'infarctus du myocarde et de décès cardio-vasculaire chez des patients diabétiques et coronariens. Elle a en effet porté sur les 1 502 diabétiques de la cohorte de 12 218 patients de l'étude Europa (soit 12 % de la population totale), des patients coronariens stables sans signe d'insuffisance cardiaque et recevant un traitement préventif par bêtabloquant, aspirine et statine. Rappelons qu'Europa est la première étude à avoir démontré l'efficacité et l'innocuité de l'inhibition de l'enzyme de conversion chez un grand nombre de patients ayant une coronaropathie stable.
Etude Detail. Elle a, quant à elle, démontré que le blocage du système rénine angiotensine par le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, a un effet néphroprotecteur indépendant de son activité antihypertensive chez les diabétiques de type 2. Il s'agit d'une étude internationale, prospective, multicentrique, randomisée, destinée à comparer les conséquences à long terme du blocage du système rénine-angiotensine, soit par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), soit par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), sur la fonction rénale de patients hypertendus (HTA légère à modérée < 180/95 mm Hg) diabétiques ayant une néphropathie débutante. Deux cent soixante-douze diabétiques de type 2, âgés de 35 à 80 ans, traités par un régime adapté, seul ou associé à un antidiabétique oral, et/ou à une insulinothérapie depuis au moins un an, ont été randomisés pour recevoir pendant cinq ans l'une ou l'autre de ces molécules. L'analyse des résultats montre que les deux ont un effet bénéfique comparable sur le taux de filtration glomérulaire. Cette étude est donc la première à démontrer qu'un ARA II offre une néphroprotection équivalente à celle d'un IEC.
Etude Prove-it Timi 22. Elle a porté sur 4 162 patients présentant un syndrome coronaire aigu (angor instable ou infarctus avec ou sans sus-décalage de ST). Après randomisation, ils ont reçu, trois à dix jours après le début de leurs symptômes, soit 80 mg par jour d'atorvastatine, soit 40 mg /jour de pravastatine. La réduction du LDL cholestérol a été plus importante dans le premier groupe, - 49 % contre - 21 %. Au-delà de cet avantage biologique, un bénéfice clinique à deux ans a été mis en évidence, attesté par la différence significative de l'indice regroupant la mortalité, les infarctus, les angors instables nécessitant une réhospitalisation et la réalisation d'un geste de revascularisation : 22,4 % avec le traitement intensif par atorvastatine contre 26,3 % avec le traitement standard. La réduction de la mortalité globale est encore plus importante, - 28 %, ce qui représente une vie sauvée pour 25 à 30 traitements intensifs. Ces résultats confirment l'hypothèse du « lower is better », autrement dit plus le taux de LDL cholestérol atteint est bas, meilleur est le pronostic clinique, tout du moins dans cette population.
Etude Senior Cette année a aussi été marquée par des données chez les sujets âgés, avec notamment les bons résultats des bétabloquants, ou plus précisément du dernier-né de cette famille, le nébivolol, chez les insuffisants cardiaques de 70 ans ou plus. L'objectif de l'étude Seniors (Study of effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) était d'évaluer, comparativement au placebo, l'apport de ce nouveau bêtabloquant chez des patients âgés ayant une insuffisance cardiaque clinique, quelle que soit la valeur de leur fonction systolique. Pour être inclus, les patients devaient être âgés d'au moins de 70 ans, avoir une insuffisance cardiaque diagnostiquée cliniquement et avoir soit une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 %, soit avoir été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque au cours de l'année précédente.
Avec un suivi de deux ans, l'étude Seniors a démontré que le nébivolol permet de diminuer significativement, de 14 %, le risque cumulé de mortalité globale et d'hospitalisation de cause cardio-vasculaire.
Programme Charm Dans l'insuffisance cardiaque, on notera aussi les dernières données de Charm, avec notamment la mise en évidence de l'effet protecteur du candésartan sur le diabète. Rappelons que le programme Charm a mis en évidence une diminution de la morbi-mortalité chez des patients insuffisants cardiaques sous candésartan avec une fraction d'éjection du ventricule gauche < 40 % et traités par des doses optimales d'IEC (Charm-Added) ou intolérants aux IEC (Charm-Alternative).
Etude Value. Dans un autre domaine, celui de l'hypertension, Value (Valsartan Antihypertensive Long term Use Evaluation) a comparé les effets à long terme du valsartan et de l'amlodipine chez des sujets hypertendus à haut risque cardio-vasculaire. Pour être inclus, les patients, plus de 15 000, devaient en effet présenter un ou plusieurs facteurs de risque : diabète, tabagisme, hypercholestérolémie, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie ou hypercréatinémie (à l'exclusion des insuffisances rénales sévères). Au terme d'un suivi moyen de 4,2 ans, la fréquence de survenue du critère principal, indice global regroupant l'ensemble des événements cardio-vasculaires (mort subite, infarctus mortel, décès au cours ou après angioplastie ou pontage coronarien, insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation ou intervention coronarienne en urgence) s'est révélée comparable dans les deux groupes. De même, les critères secondaires ont peu différé entre les deux traitements. La mortalité globale a été comparable, ainsi que le pourcentage d'événements cardio-vasculaires et la fréquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou pour accident vasculaire cérébral. Il faut cependant noter que, globalement, la fréquence des infarctus non mortels (mais pas celle des infarctus mortels) a été plus faible dans le groupe amlodipine. Par ailleurs, une tendance en faveur du valsartan a été observée en ce qui concerne la survenue d'une insuffisance cardiaque. Enfin, il y a eu significativement moins de nouveaux cas de diabète dans le groupe valsartan (p<0.0001).
Etude Peace. Chez le coronarien sans insuffisance cardiaque, l'étude Peace (Prevention of events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition), mise en œuvre par le Nhlbi (National Heart, Lung and Blood Institute), a porté sur 8 290 patients. Ils ont reçu, en plus du traitement standard, soit du trandolapril à la posologie cible de 4 mg/j, soit un placebo. Soixante-douze pour cent d'entre eux avaient bénéficié d'une revascularisation, 70 % recevaient une statine et 60 % un bêtabloquant. A l'inclusion, la pression artérielle moyenne étaient de 133 ± 17/78 ± 10 mmHg et la fraction d'éjection était de 58 ± 9 %.
Au terme d'un suivi moyen de 4,8 ans, l'incidence du critère de jugement principal, associant la mortalité d'origine cardio-vasculaire, la survenue d'un infarctus du myocarde et la nécessité du recours à une technique de revascularisation, a été de 21,9 % dans le groupe trandolapril, contre 22,5 % dans le groupe témoin sous placebo. Cette différence n'est pas statistiquement significative.
Ces données laissent à penser que l'adjonction d'un IEC au traitement standard n'apporte pas de bénéfice chez les patients présentant une coronaropathie stable et une fonction ventriculaire gauche préservée. Des résultats qui vont à l'encontre de ceux de deux autres grandes études, Hope et Europa, et qui ont beaucoup surpris les cardiologues. Il semble que le taux d'événements cardio-vasculaires observé dans Peace soit particulièrement faible, la taille de l'essai ne permettant donc pas d'observer une différence entre les groupes. L'étude manquerait donc de puissance.
Etude Camelot. Toujours chez le coronarien, l'étude Camelot (Comparison of AMlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis) a montré que l'amlodipine apporte un bénéfice en termes de prévention cardio-vasculaire. Il s'agit d'un essai multicentrique randomisé en double aveugle contre placebo dont l'objectif était d'évaluer, comparativement à un placebo, les effets respectifs de l'amlodipine (10 mg/j) et de l'énalapril (20 mg/j) sur la survenue d'événements cardio-vasculaires chez des patients ayant une maladie coronaire documentée par angiographie et une pression artérielle normale ou bien contrôlée ; 83,5 % recevaient une statine, 78,8 % un bêtabloquant et 95,8 % prenaient de l'aspirine.
Les résultats à deux ans ont été évalués en fonction d'un critère composite prenant en compte un ensemble d'événements cardio-vasculaires majeurs : mortalité cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortels, arrêts cardiaques avec réanimation, accidents vasculaires cérébraux mortels ou non, accidents ischémiques transitoires, procédures de revascularisation, hospitalisations pour crises d'angor ou insuffisance cardiaque, atteinte vasculaire périphérique.
L'amlodipine et l'énalapril ont réduit rapidement et de façon comparable la pression artérielle, de, respectivement, 4,8/2,5 mmHg et 4,9/2,4 mmHg comparativement au placebo (p < 0,001).
L'incidence des événements cardio-vasculaires majeurs a été réduite de 31 % sous amlodipine comparativement au placebo (RR : 0,69 ; p = 0,003), alors que la diminution observée sous énalapril (15 %) n'a pas atteint le seuil de significativité (RR : 0,85 ; p = 0,16).
Le bénéfice procuré par l'amlodipine s'est manifesté essentiellement par une diminution des hospitalisations pour angor (7,7 % contre 12,8 % dans les groupes sous énalapril et sous placebo) et des revascularisations coronaires (11,8 % contre 14,1 % dans le groupe sous énalapril et 15,7 % dans le groupe placebo).
Enfin, pour les coronariens qui gardent un mauvais profil lipidique sous statine, l'adjonction de niacine à libération prolongée pourrait ralentir la progression de l'athéroscérose. C'est ce que montre l'étude Arbiter 2 (ARterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol), menée en double aveugle contre placebo chez 167 patients coronariens traités depuis près de cinq ans par une statine (au moins 20 mg/j de simvastatine pour 93,4 % d'entre eux) et qui avaient un LDL cholestérol (LDL-C) < 1,30 g/l et un HDL cholestérol (HDL-C) < 0,45 g/l. Après randomisation, ils ont reçu, associé à leur traitement habituel, soit un placebo, soit de la niacine (1 000 mg/j).
Après un an de traitement, le HDL-C avait augmenté de 21 % (de 0,39 ± 0,07 g/l à 0,47 ± 0,16 g/l ; p = 0,002) dans le groupe niacine, alors qu'il était resté inchangé dans le groupe placebo. Le taux de triglycérides avait également diminué de façon significative sous niacine. Dans le groupe placebo, l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide, mesurée par échographie, a augmenté de façon significative (+ 0,044 mm ; p < 0,001), alors que, dans le groupe niacine, elle n'a pas varié de façon significative (+ 0,014 mm, p = 0,23). Globalement, la différence de progression de l'EIM entre les groupes placebo et niacine n'est pas statistiquement significative (p = 0,08). Enfin, des événements cardio-vasculaires sont survenus chez trois patients (3,8 %) du groupe niacine (un décès, deux syndromes coronariens aigus, une revascularisation coronaire) et chez sept patients (9,6 %) du groupe placebo (deux décès, deux syndromes coronariens aigus, quatre revascularisations coronaires, un accident vasculaire cérébral, deux accidents vasculaires périphériques).
Près de 90 % des patients (149) ont poursuivi l'étude jusqu'à son terme, l'observance du traitement a été similaire dans les deux groupes.
A la fin de l'étude, aucune élévation des enzymes hépatiques n'a été constatée ; en revanche, la plupart des patients (69,2 %) traités par la niacine ont eu des flushes, ce qui est un effet connu.
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