De notre correspondante
à New York
« Nous avons identifié la base génétique d'un syndrome immunodéficitaire intéressant au cours duquel les patients ont un nombre réduit de neutrophiles circulants, des déficits variables en cellules T et B avec hypogammaglobulinémie associée, et une prédisposition à l'infection (cutanée et cervicale) par le papillomavirus humain (HPV), mais pas aux autres virus », explique au « Quotidien » le Dr George Diaz, généticien à la Mount Sinaï School of Medicine de New York, qui a dirigé cette recherche.
Malgré la neutropénie périphérique, la moelle osseuse des patients contient de nombreuses cellules myéloïdes matures, et ce défaut de libération des polynucléaires par la moelle osseuse est nommé myélokathexie.
Le syndrome WHIM
Ce syndrome est appelé WHIM, acronyme pour : Warts (verrues en anglais), Hypo-gammaglobulinemia, Immunodeficiency, et Myelokathexis (défaut de libération des polynucléaires par la moelle osseuse). Ce syndrome est intéressant car la susceptibilité exceptionnelle aux infections à HPV dans ce syndrome suggère que le gène affecté pourrait être important pour permettre à l'organisme de contrôler cette infection.
« Par une approche de clonage positionnel, nous avons réussi à définir une région sur le chromosome 2 qui contient le gène mutant », poursuit le Dr Diaz. « L'analyse d'un gène candidat attrayant, le CXCR4, le gène d'un récepteur chimiokine, corécepteur avec le CD4 pour le VIH, a révélé la présence de mutations qui tronquent la queue du domaine de ce récepteur, ce qui suggère un point chaud (site de mutations fréquentes). Une mutation trouvée indépendamment chez sept familles représente une amputation de 19 acides aminés. »
Cerveau, vaisseaux et cœur
« Le domaine affecté par les mutations joue un rôle important dans la régulation du signal par le récepteur, et les mutations trouvées chez les patients semblent entraîner des défauts dans le signal de régulation. Les souris privées d'une copie fonctionnelle de CXCR4 ne vivent pas et présentent des anomalies du développement du cerveau, des vaisseaux, et du cœur. Il est à noter qu'un individu de notre petit groupe de patients a présenté une malformation cardiaque congénitale, ce qui soulève la possibilité que des mutations moins sérieuses puissent contribuer à des malformations cardiaques congénitales. »
Il y a un autre point secondaire intéressant. Tandis que la mutation de CCR5, autre corécepteur au VIH, est associé à une protection contre la progression de la maladie à VIH, les mutations de CXCR4 n'ont pas été trouvées dans la population des non-progresseurs à long terme. La queue du domaine est aussi impliquée dans la régulation de l'internalisation du corécepteur, mais les cellules qui contiennent soit le CXCR4 normal soit le CXCR4 mutant sont également infectées par le VIH pseudotype.
« L'implication clinique la plus importante résulte de l'observation que les individus affectés du syndrome de WHIM paraissent exceptionnellement susceptibles au papillomavirus humain (HPV). Les prochaines études qui apporteront des éclaircissements sur la façon dont le CXCR4 régule le système immunitaire et sur la façon dont il maîtrise l'infection à HPV pourraient être d'un intérêt clinique important. Nous espérons poursuivre l'étude du mécanisme de la maladie avec des études chez l'homme et l'animal. »
« Nature Genetics », 15 avril 2003.
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