DE NOTRE CORRESPONDANTE
LES MALADIES médiées par les autoanticorps, comme la myasthénie grave, l'anémie hémolytique auto-immune et le lupus érythémateux disséminé, représentent un sérieux défi thérapeutique.
En dépit de thérapies agressives dont les corticoïdes à haute dose et le cyclophosphamide, une rémission de la maladie est rarement obtenue.
Tandis que ces traitements peuvent attaquer efficacement les lymphocytes B, ils épargnent les plasmocytes (lymphocytes B au stade terminal de différenciation) qui produisent les autoanticorps solubles, notamment les plasmocytes à durée de vie longue qui perpétuent les maladies auto-immunes. Ces plasmocytes résistent également aux thérapies expérimentales, telles que les transplantations de cellules souches autologues et allogéniques.
Un inhibiteur spécifique du protéasome.
Une équipe dirigée par le Dr Reinhard Voll (université d'Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Allemagne) s'est intéressée au bortézomib, un inhibiteur sélectif du protéasome qui a été approuvé pour le traitement du myélome multiple, affection maligne touchant les plasmocytes.
«Récemment, nous avons montré que la sensibilité des cellules du myélome vis-à-vis des inhibiteurs du protéasome était directement corrélée à leur taux de synthèse des immunoglobulines, notent les chercheurs dans leur étude publiée dans “Nature Medicine”. Nous avons donc émis l'hypothèse que les plasmocytes normaux pourraient également être hypersensibles à l'inhibition du protéasome puisqu'ils produisent des quantités très élevées de protéines.»
Étudiant une souris ayant une forme de lupus (souris NZB/W F1), les chercheurs montrent que le bortézomib élimine les plasmocytes, aussi bien ceux à vie courte que ceux à vie longue, à travers une activation de la réponse terminale des protéines non pliées.
De plus, le traitement par le bortézomib (injections deux fois par semaine) élimine la production d'autoanticorps, améliore la glomérulonéphrite et prolonge la survie de deux souches de souris lupiques (souris NZB/W F1 et souris MRL/lpr).
Élimination rapide des plasmocytes à vie longue.
«À la différence du cyclophosphamide et de la dexaméthasone, le bortézomib est capable d'éliminer très efficacement les plasmocytes à vie longue, notent les chercheurs. C'est, à notre connaissance, la première approche thérapeutique capable de provoquer la quasi-déplétion des plasmocytes sans causer d'effets toxiques manifestes chez la souris.»
«En conséquence, l'élimination des plasmocytes autoréactifs par les inhibiteurs du protéasome pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies médiées par les autoanticorps», conclut l'équipe.
«Nous sommes en train de planifier un essai clinique pour évaluer le bortézomib chez les patients souffrant de LED, confie au “Quotidien” le Dr Reinhard Voll. Nous explorons actuellement quels sont les meilleurs intervalles d'administration des doses et quelles sont les combinaisons appropriées de médicaments dans le modèle souris, afin d'utiliser ces données pour l'étude clinique. Nous évaluons également le bortézomib dans d'autres modèles médiés par les autoanticorps. »
Neubert et coll. « Nature Medicine », 8 juin 2008, DOI : 10.1038/nm1763.
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