L'attaque de la microglie contre les neurones

SELON Karl-Heinz Krause, en présence de la protéine bêta amyloïde, les cellules microgliales, dont l'une des fonctions est l'élimination des bactéries, se retournent contre les neurones porteurs de protéines anormales pour les détruire. Il ne s'agit pas du seul mécanisme en action, mais il est probablement très important, estiment Karl-Heinz Krause et coll. (biologie du vieillissement, hôpital universitaire de Genève), qui poursuivent les recherches dans l'axe de leur découverte pour développer des médicaments destinés à inhiber ce mécanisme. Un prototype pourrait être proposé d'ici à deux ans.
On sait qu'une des étapes clés dans la pathogénie de la MA est le « traitement » par les neurones de l'APP, donnant lieu à de petits peptides hydrophobes (Abêta 40 et Abêta 42), qui s'agrègent pour former les plaques amyloïdes. Les formes familiales (rares) sont présumées être causées par des mutations de l'APP qui augmentent la formation de peptides amyloïdes.
Les relations qui unissent le peptide bêta amyloïde et la mort neuronale sont complexes.

L'action des radicaux libres.
Un des mécanismes imputés passe par l'action des radicaux libres sur le dépôt des produits du précurseur amyloïde.
Les chercheurs genevois ont travaillé sur un modèle in vitro de MA, mis au point sur des lignées de cellules neuronales. On a fait exprimer par deux lignées cellulaires distinctes la protéine APP (précurseur de la protéine bêta amyloïde), d'une part, sous la forme normale (typique de ce qui est observé dans les cerveaux âgés) et, d'autre part, sous une forme mutée (trouvée chez des malades). Une troisième lignée ne surexprimant pas APP a servi de contrôle.
La surexpression de la forme normale de l'APP n'a pas eu de conséquences néfastes sur l'évolution de la culture cellulaire. Ce qui est en soi une surprise : la protéine n'est pas toxique.
Ensuite, ont été ajoutées les cellules de la microglie, qui constituent les phagocytes spécifiques du système nerveux central. Dans les cellules normales qui ne surexpriment pas l'APP, on observe une cohabitation pacifique. Dans une lignée qui surexprime cette protéine précurseur, les cellules neuronales sont agressées par la microglie.
Avec, au final, une mort neuronale, qui est encore plus fréquente dans la lignée exprimant la forme familiale de l'APP.

Une réaction inappropriée.
C'est une réaction inappropriée de la microglie, qui se trompe et pense qu'il y a un problème infectieux, notent les investigateurs.
Ce phénomène de l'attaque des neurones exprimant APP par la microglie a déjà été observé. Mais les chercheurs ont identifié un élément responsable de la lyse neuronale, ce qui est nouveau. C'est l'enzyme NADPH oxydase (NOX2), qui intervient habituellement pour tuer les bactéries : NOX2 produit des radicaux libres auxquels sont sensibles les neurones atteints par la MA.
Une confirmation est donnée par des contre-expériences. Quand on ajoute des piégeurs des radicaux libres, la mort cellulaire est significativement réduite, de manière dose-dépendante. Ensuite, l'ajout d'un inhibiteur de NOX2 permet d'éviter la mort cellulaire.
Les expériences montrent qu'une activation de la microglie en relation avec l'APP et la genèse de radicaux libres par NOX2 jouent un rôle crucial dans la mort neuronale du modèle. Les essais vont se poursuivre chez des souris K.-O. pour l'enzyme NOX2.

Le travail va être prochainement publié dans la revue internationale « Neurobiology of Aging ».