CONGRES HEBDO
Signature essentielle d'une articulation arthrosique, la disparition progressive du cartilage articulaire a longtemps été considérée comme la conséquence d'une usure passive, phénomène dégénératif s'accentuant avec l'âge. En réalité, les travaux de ces dix dernières années ont montré qu'il n'en était rien. En fait, la dégradation du cartilage est la conséquence d'un phénomène actif, initié essentiellement par les cellules cartilagineuses, les chondrocytes. Le cartilage est composé d'une matrice extracellulaire, au sein de laquelle sont répartis les chondrocytes. Une fois activés, ils peuvent synthétiser diverses enzymes. Parmi celles-ci, les métalloprotéinases sont particulièrement nocives pour la matrice cartilagineuse.
Cytokines et transduction du signal
Parallèlement à la diminution quantitative de matrice extracellulaire sous l'effet des métalloprotéinases, on y observe une modification qualitative, conséquence d'une dédifférenciation chondrocytaire qui aboutit à un switch de synthèse du collagène de type 2 vers le collagène de type 1 et 3, ainsi qu'un switch de synthèse des agrécanes vers des protéoglycanes de bas poids moléculaire.
L'ensemble de ces modifications est la conséquence d'une activation chondrocytaire due à une modification de l'environnement périchondrocytaire qui s'enrichit en médiateurs pro-inflammatoires. Ces médiateurs sont pour l'essentiel de nature protéique (cytokines) et lipidique (prostaglandines). Parmi les cytokines pro-inflammatoires, l'IL1 a un rôle majeur. En effet, l'IL1 se lie à son récepteur présent à la surface des chondrocytes, ce qui instruit l'activation de plusieurs voies de signalisation intracellulaire. Elles induisent l'expression de différents gènes, parmi lesquels ceux des métalloprotéinases et de la cyclooxygénase2 (COX-2).
En s'appuyant sur ce schéma d'activation, on peut imaginer de nouveaux traitements de l'arthrose : inhibiteurs des cytokines, des métalloprotéinases ou inhibiteurs des voies de signalisation.
On insiste aujourd'hui sur une voie qui paraît essentielle dans la transmission du signal par les cytokines : les voies MAP-kinases. Ces enzymes agissent en cascade, en phosphorylant différents substrats, parmi lesquels différents facteurs transcriptionnels impliqués dans la régulation des gènes des métalloprotéinases ou de la COX-2.
Il existe en fait 3 types de MAP-kinase : p38 MAP-kinase, ERK1/2, et Junkinase (JNK).
Les travaux les plus récents montrent que les voies p38 MAP-kinase et JNK seraient particulièrement impliquées dans l'expression des métalloprotéinases et des cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats expliquent pourquoi des inhibiteurs de p38 MAP-kinase et de JNK sont actuellement en phase de développement chez l'animal et chez l'homme. Cependant, ces voies MAP-kinases sont également impliquées dans la différenciation chondrocytaire, phénomène permettant la synthèse d'une matrice cartilagineuse de bonne qualité (riche en collagène de type II et d'agrécanes).
Il reste donc des incertitudes concernant les conséquences de ces inhibiteurs de MAP-kinase sur la différenciation des chondrocytes, et par conséquent, sur la synthèse de la matrice cartilagineuse. Des travaux sont en cours afin de mieux déterminer les avantages et les inconvénients de chacune des molécules, en termes d'efficacité anti-inflammatoire et de qualité de matrice produite. Il n'en reste pas moins vrai que les inhibiteurs de MAP-kinase pourraient devenir les premiers vrais traitements de fond de l'arthrose.
D'après la communication du Pr Francis Berenbaum, hôpital Saint-Antoine (Paris).
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