PREMIER INHIBITEUR direct de la rénine actif par voie orale, l’aliskiren* (Rasilez) est un nouvel antihypertenseur développé par le Laboratoire Novartis. En se fixant sur la molécule de rénine, il bloque son activité, empêche la dégradation de l’angiotensinogène en angiotensine I et interrompt ainsi, dès la première étape, la cascade qui conduit à la production d’angiotensine II. Deux nouvelles études de phase III présentées à New York à l’occasion du 21e Congrès annuel de l’American Society of Hypertension viennent confirmer le potentiel de ce nouvel antihypertenseur, le premier à atteindre ce stade de développement depuis dix ans.
Efficace sur l’ensemble du nycthémère.
La première de ces deux études, présentée par Jerry Mitchell, confirme que, grâce à une demi-vie d’environ quarante heures, l’aliskiren permet, en une administration quotidienne, d’obtenir une baisse significative de la pression artérielle sur l’ensemble des vingt-quatre heures. Cet essai en double aveugle a consisté, après une période de washout de deux semaines et une phase de préinclusion de deux à quatre semaines, à comparer trois posologies différentes d’aliskiren (150, 300 et 600 mg/j) à un placebo pendant huit semaines. Il porte sur un total de 672 patients atteints d’une hypertension artérielle légère à modérée, parmi lesquels 216 ont fait l’objet d’une mesure ambulatoire de la pression artérielle.
Les comparaisons des pressions artérielles diastolique et systolique moyennes mesurées entre le début de l’étude et la huitième semaine ont mis en évidence une différence significative comparativement au placebo à toutes les posologies d’aliskiren étudiées. Les enregistrements ont surtout permis de constater que l’aliskiren, en une dose quotidienne unique, conserve son efficacité tout au long du nycthémère, sans fluctuations et sans perte d’efficacité en fin de dose, c’est-à-dire au petit matin, période où le risque d’événement cérébro-vasculaire et cardio-vasculaire est maximal. Les rapports vallée/pic calculés pour les doses de 150, 300 et 600 mg/j se sont établis à, respectivement, 0,64, 0,98 et 0,86.
Les trois posologies ont été bien tolérées, avec une incidence globale des effets indésirables toutes causes confondues comprise entre 40,1 et 52,4 % contre 43,0 % sous placebo.
Pour J. Mitchell, «ces résultats suggèrent qu’une prise quotidienne unique d’aliskiren offre la possibilité, grâce à son effet antihypertenseur régulier et couvrant l’ensemble des vingt-quatre heures, d’obtenir un effet protecteur maximal des organes cibles».
En association à l’hydrochlorothiazide.
L’autre essai, présenté par Alberto Villamil, a démontré le gain d’efficacité apporté par l’association d’hydrochlorothiazide (6,25, 12,5 ou 25 mg/j) à l’aliskiren (75, 150 ou 300 mg/j) sur un effectif de 2 776 patients atteints d’une hypertension artérielle légère à modérée.
Les résultats ont, d’une part, confirmé que la monothérapie, par aliskiren est significativement plus efficace que le placebo et, d’autre part, montré que l’association aliskiren-hydrochlorothiazide permet d’accroître significativement la baisse tensionnelle et le pourcentage de répondeurs obtenus avec la monothérapie par l’un ou l’autre des deux médicaments.
Toutes les combinaisons entre les différentes doses des deux antihypertenseurs ont été bien tolérées. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les céphalées (7,2 %) et les rhino-pharyngites (3,8 %) et aucune association particulière n’a été mise en évidence entre ces manifestations et les différents groupes de traitement.
L’incidence de l’hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) qui a atteint, respectivement, 3,9 % et 5,2 % dans les groupes HCTZ 12,5 mg et 25 mg/j a été minorée par l’adjonction d’aliskiren, avec des chiffres compris entre 0,7 et 2 % dans les groupes alis- kiren + hydrochlorothiazide 12,5 mg et entre 2,2 et 3,4 % en cas d’association aliskiren-hydrochlorothiazide 25 mg.
Ainsi, selon A. Villamil, «cette étude démontre que l’efficacité antihypertensive de l’aliskiren en monothérapie peut, si besoin, être renforcée par l’adjonction d’hydrochlorothiazide tout en conservant un excellent profil de tolérance».
Ces résultats viennent s’ajouter à ceux des études incluses dans le dossier d’enregistrement de Rasilez qui ont déjà montré que l’aliskiren est significativement plus efficace que l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de référence auquel il a été comparé, que contrairement aux diurétiques et aux IEC, il diminue l’activité rénine plasmatique et que sa tolérance est globalement comparable à celle du placebo.
Le programme de développement se poursuit avec notamment deux études, Aviator et Altitude, qui permettront dans un avenir proche de préciser l’intérêt de l’inhibition directe de la rénine en prévention primaire et secondaire chez des patients à haut risque cardio-vasculaire.
D’après les communications de Jerry Mitchell (Texas Center for Drug Development, Houston) et Alberto Villamil (Buenos Aires), lors du 21e Congrès de l’American Society of Hypertension, New York.
* L’aliskiren, dont le nom commercial est Rasilez, n’est pas encore commercialisé. Les Laboratoires Novartis ont déposé un dossier d’enregistrement auprès de la FDA américaine et s’apprêtent à faire de même auprès de l’Agence européenne du médicament.
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