L’accumulation d’ADN double brin dans les macrophages

LES RÉSULTATS d’une étude japonaise apportent de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde : lors d’expériences conduites chez la souris, Kawane et coll. ont montré que la maladie peut être induite par l’inhibition de la capacité des macrophages à dégrader l’ADN double brin expulsé des précurseurs érythroïdes ou des cellules apoptotiques. Dans une telle situation, les macrophages se mettent à produire une importante quantité de TNF alpha, ce qui va conduire à l’activation des cellules synoviales et à la synthèse de cytokines directement impliquées dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde.

Chez l’homme, l’existence d’un lien entre une élévation du niveau de TNF alpha et le développement de la polyarthrite rhumatoïde a été suggérée par divers observations, et notamment par l’efficacité des traitements se fondant sur l’administration d’anti-TNF alpha. Cependant, la cause de l’élévation du niveau de TNF alpha qui déclenche la maladie n’a jamais pu être établie. Les travaux de Kawane et coll. suggèrent que cet événement pathologique pourrait dépendre de la présence de macrophages chargés d’ADN double brin non digéré.

Les chercheurs japonais ont étudié deux lignées de souris génétiquement modifiées, incapables de produire l’enzyme nécessaire à la dégradation de l’ADN double brin par les macrophages (la DNase II). Ces animaux développent rapidement les différents symptômes de la polyarthrite rhumatoïde humaine.

Des souris incapables de dégrader l’ADN dans les macrophages.

L’analyse des cytokines présentes au niveau de leurs articulations enflammées montre une élévation du niveau de TNF alpha et des interleukines IL1-bêta, IL6, Il10, IFN-bêta et IFN-gamma, dans des quantité de cinq à cent fois supérieures à celles mesurées chez les souris témoins. Les chercheurs ont en outre noté une élévation de la concentration sérique d’IL18, de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP-3) et des anticorps antipeptides citrullinés cycliques.

Par ailleurs, Kawane et coll. ont observé, comme cela était attendu, que l’absence de DNase II entraînait l’accumulation de macrophages chargés d’ADN double brin non digéré. Des analyses complémentaires ont mis en évidence une surexpression de TNF alpha au niveau de ces macrophages.

L’action des anti-TNF alpha.

Lors d’une seconde partie de leur étude, les chercheurs ont administré des anti-TNF alpha aux souris mutantes, soit de manière préventive, avant qu’elles ne développent les premiers symptômes de la maladie inflammatoire articulaire, soit de manière curative, une fois la pathologie installée. Dans les deux cas, l’inhibition de l’activité des molécules de TNF alpha produites par les macrophages a stoppé le processus inflammatoire responsable de la polyarthrite rhumatoïde : les anti-TNF alpha semblent agir en empêchant l’élévation ou en permettant un retour à la normale du niveau sérique de MMP3 et du niveau local des cytokines pro-inflammatoires synthétisées par les cellules synoviales.

Kawane K et coll. « Nature » du 26 octobre 2006, pp. 998-1002.