DE NOUVEAUX facteurs génétiques associés à une augmentation du risque de sclérose en plaques viennent d'être identifiés par un consortium de recherche international. Contrairement à tous ceux qui avaient pu être identifiés auparavant, ces nouveaux polymorphismes typiques de la maladie ne sont pas localisés dans des régions du génome destinées à l'encodage des composants du système majeur d'histocompatibilité. Ils touchent cependant des gènes en lien avec les fonctions immunitaires : l'un d'entre eux, identifié par trois études indépendantes, affecte la séquence du gène codant pour la protéine IL7R alpha (aussi connue sous le nom de CD127), un membre de la famille des récepteurs à cytokine de type 1 impliqué dans l'activité de l'interleukine 7 (IL7).
Cette découverte pourrait, à long terme, conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
L'analyse du génome de près de mille familles.
A la recherche de variations génétiques spécifiques aux patients atteints de sclérose en plaques, Hafler et coll. (de l'International Multiple Sclerosis Genetics Consortium) ont analysé le génome de près de mille familles de malades en utilisant des puces à ADN. Cette stratégie leur a permis d'identifier une cinquantaine de locus génétiques potentiellement intéressants parmi plus de 300 000 étudiés.
Lors d'une seconde étape de leur travail, les chercheurs ont affiné leurs résultats en se fondant sur la comparaison du génome des familles de malades à celui de témoins sains. Ils sont ainsi parvenus à mettre en évidence deux polymorphismes génétiques dont la présence augmente significativement le risque de sclérose en plaques et qui ne sont pas situés dans les gènes HLA-DRA. Ces polymorphismes altèrent la séquence de gènes codant pour des récepteurs aux cytokines, les gènes IL2RA et IL7RA.
L'existence d'un rôle du gène IL7RA dans l'étiologie de la sclérose en plaques est renforcée par les résultats de deux autres études publiées simultanément dans la revue « Nature Genetics ».
Le liquide céphalorachidien des malades.
Au cours de la première de ces études, Lundmark et coll. ont non seulement à nouveau mis en évidence une forte association entre la présence d'un allèle particulier d' IL7RA et le risque de sclérose en plaques, mais ils ont également montré que la voie de signalisation déclenchée par la fixation de l'IL7 sur son récepteur pourrait effectivement jouer un rôle dans le développement des scléroses en plaques : les chercheurs ont en effet observé que les gènes IL7RA et IL7 sont davantage exprimés dans le liquide céphalorachidien des malades que dans celui de témoins, sains ou atteints de maladies neurologiques non inflammatoires.
Gregory et coll. ont, quant à eux, été encore plus loin dans la caractérisation de ce variant du récepteur à l'IL7. Ils ont montré que le polymorphisme, localisé dans l'exon 6 d'IL7RA, affecte la modification post-transcriptionnelle du gène. La mutation tend à augmenter la fréquence d'épissage de l'exon et conduit ainsi à une intense production de récepteurs à l'IL7 solubles au détriment de celle de la forme membranaire du récepteur.
Selon les chercheurs, ce phénomène participerait à la mise en place d'un environnement favorable au développement de la sclérose en plaques. Des stratégies médicamenteuses visant à rétablir le bon équilibre entre les taux de récepteurs solubles et insolubles pourraient être développées pour contrecarrer ce problème.
Hafler et coll. « N Engl J Med », Lundmark et coll. « Nature Genetics », Gregory et coll. « Nature Genetics », éditions en ligne avancée du 29 juillet 2007.
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