LE DIABETE de type 2 est loin d’être un « petit diabète » ; c’est même aujourd’hui un sujet majeur de préoccupation des médecins. La progression de l’obésité et de la sédentarité laisse supposer une explosion de sa fréquence dans les prochaines années ; avec des répercussions importantes en termes d’atteintes cardio-vasculaires, rénales, rétiniennes, etc. La grande étude UKPDS, confirmée par d’autres travaux ultérieurs, a bien montré la nécessité d’obtenir un contrôle glycémique strict, afin d’éviter les complications de la maladie. Les données récentes soulignent également la difficulté de maintenir dans le temps les objectifs glycémiques sans intensifier les traitements (par l’association de plusieurs types d’antidiabétique).
Dans ce contexte, toute nouvelle approche thérapeutique est bienvenue : la voie des incrétines comme cible thérapeutique est tout à fait intéressante à considérer.
Les incrétines sont des hormones, sécrétées normalement par l’intestin lors du passage des nutriments. Deux sont actuellement connues : le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1), produit par les cellules L de l’iléon et du côlon et le GIP (Glucose-dependent Insulin Releasing Polypeptide), sécrété par les cellules K du duodénum. Ces hormones ont des récepteurs sur les cellules bêta des îlots de Langerhans.
Anticiper l’élévation de la glycémie.
L’intérêt des chercheurs pour les incrétines est venu de l’observation suivante : l’apport de glucose per os engendre une réponse insulinémique plus importante que l’administration d’une même dose de glucose par voie systémique. En effet, les incrétines sont capables d’anticiper l’élévation de la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline et en freinant celle de glucagon (concernant le GLP-1). Leur action passe par leur liaison à des récepteurs spécifiques (sur les cellules bêta des îlots de Langerhans pour le GLP-1 et le GIP et sur les cellules alpha qui sécrètent le glucagon pour le GLP-1) ; mais elle dépend aussi de mécanismes indirects impliquant le système nerveux (régulation de l’appétit, peut-être sensibilité à l’insuline). Le GLP-1 agit sur le rassasiement et sur la vidange gastrique qu’il ralentit. Or il existe chez le patient diabétique de type 2 un déficit en GLP-1, une sécrétion d’insuline inappropriée et un excès de glucagon (responsable de l’augmentation de la production de glucose hépatique). De plus, les incrétines n’agissant que lorsqu’il y a hyperglycémie, elles ne risquent pas d’induire une hypoglycémie. D’où l’idée de recourir à la voie des incrétines pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques.
Toutefois, l’utilisation en thérapeutique du GLP-1 s’est heurtée à sa demi-vie extrêmement brève, le peptide étant dégradé en quelques minutes par une enzyme ubiquitaire de l’endothélium vasculaire, la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Deux appro- ches ont donc été développées. La première a consisté à mettre au point des analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4 et dotés d’une demi-vie plus longue –c’est l’approche qu’a choisie la recherche Lilly en développant l’exenatide déjà disponible aux Etats-Unis. La seconde est fondée sur l’élaboration d’inhibiteurs de la DPP-4 qui empêchent la dégradation de l’hormone endogène.
Effet favorable sur la satiété et la prise de poids.
Les analogues de la GLP-1 sont des peptides et ils doivent être administrés par voie systémique ; les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent bénéficier de la voie orale. «Même si ces traitements ne sont pas encore disponibles en France, leur développement est très avancé (l’exenatide est sorti aux Etats-Unis) et les médecins doivent connaître cette nouvelle classe d’antidiabétiques dotés d’un mode d’action innovant et très intéressant, a indiqué le Pr Jean-François Gautier. Non seulement ces médicaments réduisent les hyperglycémies sans risque d’hypoglycémie, mais ils ont aussi un effet favorable sur le rassasiement et la prise de poids, propriété très intéressante pour un antidiabétique qui généralement fait prendre du poids. Leur positionnement sera probablement concurrentiel de l’insuline basale; c’est-à-dire qu’ils seront indiqués chez les diabétiques de type2 dont le traitement par antidiabétiques oraux ne suffit plus à contrôler correctement la glycémie.»
D’après un entretien avec le Pr Jean-François Gautier, hôpital Saint-Louis, Paris.
« Une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2 : la voie des incrétines », session présidée par le Pr Jean-François Gautier et parrainée par les Laboratoires Lilly, vendredi 16 mars 2007, de 10 h 30 à 12 h.
Pour s’inscrire : www.lemedec.com ou secretariat@lemedec.com.
Renseignements : 02.38.90.80.06.
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