L'utilisation des souris modèles génétiquement modifiées a permis à des chercheurs américains (Boston, Massachusetts) d'analyser une des voies de signalisation cellulaire activées lors de la fixation de la leptine sur son récepteur. Bates et coll. ont établi que la voie de transduction passant par l'effecteur STAT3 est impliquée dans la régulation de l'appétit et des dépenses énergiques alors que d'autres voies, passant par des molécules effectrices différentes, interviennent notamment dans le contrôle des fonctions reproductives. Ce type d'analyse, conduisant à la dissection des mécanismes moléculaires activés par la fixation de la leptine sur son récepteur, pourrait permettre l'identification de cibles utiles à la mise au point de traitement contre l'obésité.
L'effecteur STAT3
Afin de connaître la contribution de la voie STAT3 dans les processus activés par la leptine, Bates et coll. ont construit des souris modèles possédant un gène codant pour le récepteur à la leptine et ne permettant pas l'activation de l'effecteur STAT3 (souris s/s). Lorsque la leptine se fixe à son récepteur (LRb), STAT3 est activé par l'intermédiaire de la tyrosine 1138 de LRb. Bates et coll. ont muté cet acide aminé de manière à empêcher l'activation, tout en préservant la fonctionnalité des autres voies de transduction. Le phénotype des souris s/s a été comparé, d'une part, à celui de souris sauvages et, d'autre part, à celui de souris db/db, chez qui le gène codant pour le récepteur à la leptine a été totalement inactivé. Chez les souris db/db, toutes les voies de transduction du signal activée par la leptine sont non fonctionnelles.
Tout comme les souris db/db, les animaux s/s sont obèses et hyperphagiques. L'excès pondéral observé chez les deux types de souris mutées correspond à une élévation du niveau de triacylglycerol dans l'organisme. La concentration de leptine mesurée dans le sérum des animaux s/s et db/db montre que l'hyperphagie est due à une résistance sévère à la leptine. Même si la glycémie des souris s/s est supérieure à celle de souris sauvages, il apparaît que les animaux chez qui seule la voie STAT3 n'est plus fonctionnelle sont capables de réguler leur glycémie plus efficacement que les animaux db/db. Ce résultat suggère donc que même si la voie de signalisation passant par STAT3 est impliquée dans le contrôle de la glycémie, les voies indépendantes de STAT3 sont les plus importantes dans la régulation de ce processus.
Concernant la croissance des souris, alors que les animaux db/db sont environ 5 % plus petits que des souris sauvages, les s/s sont, au contraire, 5 % plus grands que des animaux dont le génome n'a pas été modifié.
La fertilité n'est pas altérée
En outre, alors que les souris db/db sont stériles, la fertilité des souris s/s n'est pas altérée.
Bates et coll. ont également étudié la régulation de certains neuropeptides hypothalamiques, en particulier celle du neuropeptide Y (NPY) impliqué dans la stimulation de l'appétit et dans l'inhibition de la croissance et des fonctions reproductives. Ils ont pu montrer que l'expression hypothalamique du NPY est élevée chez les animaux db/db, mais normale chez les souris s/s. Ce résultat est en parfait accord avec les observations précédemment décrites : ce sont des voies indépendantes de STAT3 qui conduisent à une augmentation de la synthèse du NPY, responsable des troubles de croissance et de fertilité observés chez les animaux db/db, mais absents chez les souris s/s.
S. H. Bates et coll., « Nature » du 20 février 2003, pp. 856-859.
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