La thérapie génique marque des points dans le déficit en adénosine-désaminase

Dans le déficit immunitaire combiné sévère par déficit en adénosine-désaminase (ADA-SCID), la thérapie génique est en passe de devenir le traitement le plus efficace (et le mieux toléré), lorsque la greffe de cellules souches hématopoïétiques ne peut être faite avec un donneur apparié. Elle a permis d’obtenir, à long terme, une récupération satisfaisante des fonctions immunitaires, sans complications leucémiques, chez six enfants.

Dans l’ADA-SCID, qui se traduit par une déplétion en lymphocytes T, B et NK et qui est très rapidement mortelle en l’absence de traitement, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) est la meilleure option thérapeutique actuelle. Encore faut-il disposer d’un donneur pleinement apparié (dans la famille du jeune patient).

Une autre approche, le remplacement enzymatique (ERT) par la PEG-ADA, offre une bonne correction métabolique mais la récupération immunologique est beaucoup plus incertaine.

Enfin, des essais de thérapie génique ont commencé en 2009 dans cette affection. L’étude conduite chez six enfants (âge moyen : 36 mois) par l’équipe d’Adrian Thrasher apporte des arguments convaincants en faveur de cette dernière voie thérapeutique. Les jeunes patients avaient préalablement reçu un ERT pendant 15 mois en moyenne (avec une récupération incomplète des fonctions immunitaires). Le protocole de thérapie génique mis en œuvre par les médecins britanniques, avec des chercheurs belges et grecs, a consisté en l’administration, après un conditionnement myélosuppresseur léger, de cellules médullaires souches et progénitrices CD34 + autologues (0,5 à 5,8x10⁶ cellules/kg) modifiées par un gène ADA exprimé sur vecteur gammarétroviral.

La transduction réussie du gène ADA au niveau de plusieurs lignées hématopoïétiques (taux d’efficacité de moins de 5 à 50 %) a permis une correction métabolique chez trois des enfants (qui n’ont pas eu besoin de recevoir d’ERT après la thérapie génique). Elle s’est traduite par une récupération (un peu lente mais continue) de cellules T fonctionnelles chez quatre des patients, suffisante en tout cas pour éliminer les infections, y compris une infection chronique à cytomégalovirus. Une réponse normale aux vaccinations de routine (témoin de la récupération de l’immunité humorale) a aussi été observée chez deux des enfants. Un point intéressant à noter est l’apparition, chez un des enfants chez qui l’ERT a dû être repris six mois après la thérapie génique, de cellules T « corrigées » (exprimant le gène ADA), ce qui suggère que la reprise de l’ERT ne gomme pas nécessairement (comme on tendait à le penser) les effets de la thérapie génique.

Associés aux données des deux autres essais antérieurs de thérapie génique, tous utilisant un vecteur gammarétroviral, les résultats encourageants obtenus ici indiquent que la thérapie génique devient une alternative thérapeutique de choix dans l’ADA-SCID (en l’absence de donneur apparié pour une HSCT).

Les trente enfants traités, au total, dans les trois essais, ont tous survécu, après un à dix ans, sans survenue de leucémie.

« Science Translational Medicine » (2011). Publié en ligne.