DE NOTRE CORRESPONDANTE
CETTE TECHNIQUE «représente le premier exemple de manipulation génétique capable de faire régresser une tumeur chez l’homme», précise, dans un communiqué, le Dr Steven Rosenberg, qui a dirigé ce travail au sein du National Cancer Institute (NIH, Bethesda). «Un aspect majeur de ce travail est la possibilité d’utiliser cette approche de thérapie génique pour le traitement des patients atteints de cancers communs», déclare-t-il au « Quotidien ».
L’immunothérapie adoptive (ou passive) par transfert de TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte), testée chez l’homme dès les années 1980 par le groupe de Steven Rosenberg et actuellement en évaluation de phase III, se montre prometteuse chez les patients atteints d’un mélanome métastatique. Lorsqu’elle est précédée d’un conditionnement lymphodépléteur, cette thérapie adoptive induit une régression du mélanome métastatique chez 50 % des patients. L’approche consiste à injecter par voie intraveineuse plusieurs milliards de TIL autologues qui ont été isolés à partir de la tumeur ou de la métastase et multipliés in vitro.
Toutefois, cette approche est limitée ; certains patients porteurs de mélanome sont dépourvus de lymphocytes T dirigés contre la tumeur, et il est difficile d’identifier de telles cellules chez de nombreux patients atteints d’autres cancers.
Une approche de thérapie génique.
Pour surmonter ces obstacles, l’équipe a recouru à une approche de thérapie génique destinée à produire in vitro ce type de cellules antitumorales, à partir de lymphocytes sanguins normaux prélevés chez le patient.
Les lymphocytes T portent à leur surface un récepteur cellulaire T (TCR) capable de reconnaître des molécules spécifiques, les antigènes. Cette spécificité est codée par les gènes du récepteur. Certains lymphocytes portent, par exemple, les gènes d’un récepteur reconnaissant un antigène des cellules du mélanome. Les deux gènes du récepteur TCR reconnaissant spécifiquement les antigènes mélanocytaires MART1 ont ainsi été clonés par l’équipe de Rosenberg, il y a quatre ans.
Les chercheurs ont construit un rétrovirus exprimant les deux gènes du TCR anti-MART1 et ont exposé en culture les lymphocytes sanguins du patient à ce rétrovirus recombinant.
«Nous pouvons prendre les lymphocytes de patients et les convertir en cellules réactives aux cellules tumorales, explique Steven Rosenberg, et nous avons en outre identifié des récepteurs de lymphocytesT capables de reconnaître d’autres cancers plus courants.»
Mélanomes réfractaires, de progression rapide.
Dans l’étude, 17 patients qui présentaient un mélanome métastatique, de progression rapide et réfractaire au traitement par interleukine 2, ont reçu le transfert adoptif des lymphocytes sanguins modifiés. Quinze patients ont présenté une prise de greffe durable des cellules modifiées, à des taux représentant plus de dix pour cent des lymphocytes T circulants, pendant au moins deux mois après le traitement.
Deux patients ont présenté une régression tumorale et restent, plus d’un an et demi après le traitement, cliniquement indemnes de cancer (taux de réponse de 13 %). Cette réponse est associée à des taux élevés soutenus de cellules modifiées en circulation (entre 20 et 70 % des lymphocytes T circulants).
Steven Rosenberg et coll. s’efforcent d’optimiser cette approche d’immunothérapie reposant sur la modification génétique des lymphocytes sanguins normaux, toute indiquée lorsque des TIL ne sont pas disponibles chez les patients cancéreux.
« Sciencexpress », 31 août 2006, Morgan et coll.
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