EN 2004 ET 2005, deux publications émanant d’histologistes ont permis de mieux comprendre les mécanismes en cause dans la polykystose rénale. Il se produirait une anomalie de fonctionnement du cil primaire au niveau du centriole parental du centrosome. Le cil primaire est au contact du flux urinaire dans la cellule rénale. L’anomalie de fonction du cil entraîne une perte de la différenciation cellulaire, qui, au lieu de réabsorber les électrolytes, sécrète un liquide qui se concentre à l’intérieur des kystes. En outre, le cil, et à sa base le centrosome, est une structure qui joue un rôle important dans la mise en place de l’axe mitotique.
En se fondant sur ces données, plusieurs voies thérapeutiques ont récemment été proposées : il s’agit de molécules agissant sur la croissance des kystes, soit en limitant la sécrétion, soit en contrôlant la prolifération. Quatre types de traitement sont actuellement à l’étude sur des modèles animaux : les antagonistes des récepteurs V2 de l’hormone antidiurétique, la rapamycine, les inhibiteurs des caspases et la somatostatine.
Quatre types de traitement à l’étude.
L’équipe du Dr Nikolay Bukanov (Genzyme, Etats-Unis) a proposé une nouvelle approche thérapeutique fondée sur l’utilisation de la roscovitine (CYC202), un inhibiteur de la kinase cycline dépendante (CDK). Dans deux modèles animaux des souris jck et cpk, ce traitement a effectivement permis un arrêt de la progression de la polykystose rénale. Deux protocoles thérapeutiques ont été testés : l’un avec administration continue, l’autre, fondé sur une utilisation intermittente. Leurs résultats ont été similaires. Les études moléculaires menées par la suite ont permis de mieux comprendre l’origine de l’efficacité du traitement. La roscovitine arrête le cycle cellulaire, inhibe la transcription et atténue l’apoptose. Ce traitement a été efficace par ailleurs sur la prolifération kystique dans les différentes zones du néphron potentiellement susceptibles de donner naissance à des kystes. Pour les auteurs, «ce traitement devrait maintenant être testé chez l’homme afin de vérifier son innocuité, dans la mesure où il devra être prescrit au long cours».
Deux formes cliniques de polykystose rénale sont décrites. Bien qu’elles n’apparaissent pas au même moment de la vie, puisque l’une touche préférentiellement les enfants et l’autre les adultes, leur mécanisme physiopathologique est assez identique et leur devenir similaire, car elles conduisent à l’apparition d’une insuffisance rénale terminale. Chez l’adulte, cette maladie est liée à des mutations du gène PKD1 ou PKD2 qui s’expriment sous une forme autosomique dominante, avec l’installation progressive de l’insuffisance rénale. La forme autosomique récessive de polykystose rénale qui affecte les nouveau-nés et conduit rapidement à une insuffisance rénale terminale est, pour sa part, en rapport avec des mutations du gène PKDH1.
« Nature », édition en ligne DOI 10.1038/05348.
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