16° congrès EULAR 13-16 juin 2001 à Prague

La révolution des anti-TNF

Publié le 13/09/2001

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I L revient aux Prs Ravinder Maïni (Kennedy Institute of Rheumatology, Londres) et Marc Feldman d'avoir mis en évidence le rôle du TNF alpha dans l'inflammation. Il favorise la résorption osseuse et l'altération du cartilage. Les deux chercheurs ont ainsi montré que le TNF alpha induit la production d'autres molécules pro-inflammatoires et, chez l'animal, que le blocage de cette cytokine est capable de réduire l'inflammation et la résorption osseuse. C'était au milieu des années quatre-vingt. Sur la base de ces résultats expérimentaux, la première étude pilote fut lancée en 1992 pour tester un anticorps monoclonal dirigé contre le TNF alpha, le CA2, chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Le succès de cette étude a conduit à un essai contrôlé en double aveugle contre placebo qui a démontré pour la première fois que l'injection d'anticorps anti-TNF alpha améliore le confort et la symptomatologie articulaire des patients. Moins de dix ans plus tard, plusieurs classes d'anti-TNF sont en développement et deux sont actuellement utilisés en clinique.

Les protéines de fusion associant le domaine extracellulaire du récepteur du TNF au fragment Fc d'une IgG :
- L'étanercept qui associe le récepteur p75 à une IgG 1.
A six mois, l'étanercept permet d'obtenir 71 % de résultats favorables (selon les critères ACR 20) qui se maintiennent à un an à la dose de 25 mg deux fois par semaine dans des polyarthrites rhumatoïdes anciennes en moyenne de treize ans. Finck a mené en 1999 une étude randomisée en double aveugle sur 632 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis moins de trois ans. Les résultats ont montré une efficacité supérieure et plus rapide de l'etanercept 25 mg deux fois par semaine par rapport au méthotrexate 7,5 à 20 mg par semaine.
- Le lenercept qui associe le récepteur p55 à une IgG 1.
Dans une étude randomisée en double aveugle de Mc Kay sur 247 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le lenercept s'est montré efficace à trois mois surtout à la dose de 5 mg par semaine et en association au méthotrexate.
Les anticorps monoclonaux chimériques ou humanisés :
- Le CA2 ou infliximab, chimérique (souris-homme).
L'infliximab a été évalué dans l'étude ATTRACT, randomisée, multicentrique, sur 428 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis huit ans et répondeurs partiels au méthotrexate à la dose d'au moins 12,5 mg par semaine.
A sept mois, de 50 à 55 % des patients répondent aux critères d'efficacité ACR 20 % quelle que soit la dose (3 ou 10 mg/kg) et le rythme d'administration (toutes les quatre ou huit semaines). A un an, les résultats de l'infliximab associé au méthotrexate sont supérieurs à ceux du méthotrexate seul sans différence selon le rythme des injections et sans différence nette selon la dose (59 % de répondeurs ACR 20 à la dose de 10 mg/kg contre 42 à 48 % à la dose de 3 mg/kg).
- Le CDP-57 1, partiellement chimérique.
- Le D2 E7 entièrement humanisé.
Le D2 E7 a été étudié sur 120 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (onze ans et demi en moyenne) et réfractaires dans une étude randomisée, initialement contre placebo sur un mois, puis ouverte sur deux ans. A la dose de 3 mg/kg, 60 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde remplissent les critères ACR 20 %. Dans une étude européenne multicentrique contrôlée contre placebo sur 284 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les résultats à trois mois du D2 E7 sont supérieurs à ceux du placebo. Cinquante pour cent des patients répondent aux critères ACR 20 et 20 % répondent aux critères ACR 50 sans différence selon la dose (20, 40 ou 80 mg/semaine).
La mise sur le marché progressive de ces nouveaux produits devrait modifier l'attitude des médecins longtemps soumis à la classique pyramide thérapeutique en attendant la venue d'une possible thérapie génique dont plusieurs équipes dans le monde étudient la faisabilité comme l'a témoigné la tenue d'une « State-of-the art Lecture » sur ce sujet lors de ce congrès. Mais les applications sur l'homme sont encore lointaines.