EN JUIN 2004, une équipe de chercheurs du MIT (Cambridge, Massachusetts)* démontrait qu'il existait chez les mammifères (souris) une protéine Sirt1 homologue à la protéine Sir2 (Silent Information Regulator 2), une désacétylase d'histone impliquée dans l'allongement de la vie en réponse à une restriction calorique. Le phénomène est bien étudié chez des organismes, tels que la levure Saccharomyces cerevisiae, le ver Caenorhabditis elegans ou la mouche Drosophila melanogaster, mais peu chez les mammifères. Les chercheurs ont fait l'hypothèse que Sirt1 devait avoir chez la souris un rôle analogue à celui de Sir2 chez les organismes simples. Ils ont réussi à démontrer que son activation induite par un régime hypocalorique conduit à la mobilisation des graisses contenues dans les tissus adipeux blancs, à la lipolyse et au relargage des acides gras libres.
Partant de l'observation selon laquelle la restriction calorique provoque des modifications du métabolisme similaires à celles provoquées par une situation de jeûne, des chercheurs de l'université Johns Hopkins** (Baltimore, Maryland) décident d'étudier l'activité de Sirt1 chez des souris à jeun. C'est ainsi qu'ils découvrent le rôle essentiel joué par la désacétylase d'histone, Sirt1, dans la régulation de la glycémie. Rodgers et coll. observent que le jeûne provoque une augmentation de la concentration hépatique en Sirt1, effet associé à une élévation de l'expression d'un gène codant pour une autre protéine, la PGC-1 alpha. En outre, Les taux hépatiques des deux protéines s'effondrent dès que les animaux sont nourris. Or sans la PGC-1, les gènes clés de la néoglucogenèse ne sont pas transcrits et la synthèse du glucose à partir du pyruvate ne peut avoir lieu. De plus, pour exercer son activité, la PGC-1 alpha doit avoir été désacétylée. L'ensemble des observations conduisent les chercheurs à formuler l'hypothèse que l'hypoglycémie associée à une période de jeûne conduit à l'élévation de la concentration en Sirt1 qui va permettre la désacétylation de la PGC-1 alpha et va déclencher la néoglucogenèse. L'hypothèse est confirmée par des expériences in vitro. Leur découverte pourrait déboucher sur une nouvelle stratégie thérapeutique du diabète : en ciblant le complexe Sirt1/PGC-1 alpha, il serait possible d'inhiber la néoglucogenèse afin de mieux réguler la glycémie. Reste à savoir comment l'effet de la désacétylase sur la néoglucogenèse influence l'espérance de vie.
* Picard et coll. « Nature », vol. 429, pp. 771-776, « le Quotidien » du 3 juin 2004.
** Rodgers J. T. et coll. « Nature » du 3 mars 2005, pp. 113-118.
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