La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), découverte en 2003 et initialement nommée NARC-1, est une sérine protéase qui se fixe aux récepteurs hépatocytaires du LDL. Ceux-ci s’internalisent alors et sont dégradés.
Des mutations « perte de fonction » ont été identifiées chez des sujets présentant naturellement un LDL bas et un risque coronaire réduit. Ce concept physiopathologique a permis de faire apparaître de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de l’hypercholestérolémie en inhibant la PCSK9 pour optimiser l’expression des récepteurs du LDL et réduire le LDL circulant. Les inhibiteurs de la PCSK9 sont en premier lieu des anticorps qui empêchent la fixation du ligand circulant aux récepteurs LDL.
Modifications du LDL à 24 semaines
L’étude ODYSSEY Alternative a été un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique, international et réalisé à double insu contre placebo (Moriarty PM et coll. J Clin Lipidol 2015 [doi:10.1016/j.jacl.2015.08.006]). Son objectif principal était d’évaluer les modifications relatives du LDL à 24 semaines observées sous un traitement par un anti-PCSK9 injectable, l’alirocumab et sous ézétimibe, chez des patients intolérants aux statines. Ils devaient avoir un LDL au moins égal à 0,70 g/l s’ils étaient à très haut risque ou à 1,00 g/l s’ils avaient un risque modéré à élevé.
L’alirocumab a été prescrit à une dose comprise entre 75 et 150 mg en injection sous-cutanée tous les 15 jours et l’ézétimibe à la dose de 10 mg par jour par voie orale. Particularité de l’étude, il y a eu un troisième groupe servant de contrôle pour la sécurité qui devait recevoir de l’atorvastatine à 20 mg par jour par voie orale. Les patients des trois groupes recevaient chacun l’équivalent placebo des autres traitements évalués.
L’étude a inclus 126 patients dans le groupe alirocumab, 125 dans le groupe ézétimibe et 63 dans le groupe atorvastatine. À l’inclusion, le LDL était en moyenne à 1,9 g/l.
Au terme des 24 semaines de suivi, et par rapport à l’état de base, le LDL a diminué en moyenne de 45 % sous alirocumab et de 14,6 % sous ézétimibe.
Le développement des anti-PCSK9 se poursuit et les résultats observés avec l’alirocumab sont du même ordre que ceux de l’évolocumab chez des patients intolérants aux statines dans les études GAUSS 1 et 2.
L’intérêt particulier de l’étude ODYSSEY Alternative est d’avoir inclus un groupe recevant de nouveau une statine à dose moyenne, alors que ces patients avaient déjà mal toléré par deux fois une satine dont une fois à dose faible. Et surprise, seul un quart de ces patients a eu des myalgies à 24 semaines en reprenant, sans le savoir, une statine. Ceci pose le problème de la définition de l’intolérance (Rosenson RS, et coll. J Clin Lipidol 2014; 8: S58–71).
AMM européennes
En septembre, Sanofi et Regeneron ont annoncé l’obtention d’une AMM européenne centralisée pour l’alirocumab (Praluent), dans la lignée de l’évolocumab (Repatha), qui l’a obtenu en juillet.
Il a été homologué dans le traitement des adultes atteints d’hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou de dyslipidémie mixte en association avec un régime alimentaire. Il est à prendre en association avec une statine, ou avec une statine combinée à d’autres hypolipémiants chez les patients ne parvenant pas à atteindre leur objectif de cholestérol-LDL avec une statine à dose maximale tolérée. Il est à prendre en monothérapie ou en association avec d’autres hypolipémiants chez les patients intolérants aux statines ou présentant une contre-indication aux statines. L’effet de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas encore été évalué.
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